综述：核cGAS介导的复制应激与有丝分裂灾难可克服吉西他滨耐药性

本综述揭示胰腺导管腺癌（PDAC）中吉西他滨耐药的新机制：核定位的环GMP-AMP合成酶（cGAS）通过结合γH2AX促进复制应激（RS）与有丝分裂灾难，联合ATR抑制剂（AZD6738）可显著增强疗效。研究突破性地发现cGAS的核功能独立于STING通路，为克服PDAC治疗困境提供新靶点。

　　

Reagents and Resources

研究使用10种PDAC细胞系（如SU.86.86、MIA PaCa-2等），通过STR鉴定和支原体检测。关键试剂包括ATRi AZD6738、抗γH2AX抗体等，详细列表见附表。

Cell culture

细胞在37°C、5% CO₂条件下培养，KMC细胞系由Sears实验室通过LSL-Kras^G12D/+基因工程构建。

Endogenous RS renders PDAC cells responsive to gemcitabine

吉西他滨敏感性测试显示：CFPAC-1最敏感（IC₅₀ 4 nM），MIA PaCa-2高度耐药。耐药性与基础RS水平负相关，低RS细胞（如MIA PaCa-2）需联合AZD6738才能诱导RPA32磷酸化耗竭，引发不可逆RS。

Discussion

肿瘤内源性RS受癌基因（KRAS、MYC等）和DDR缺陷（BRCA1/2、TP53）调控。研究首次证实核cGAS通过结合γH2AX直接参与RS调控，该机制独立于经典免疫通路。染色体不稳定性（CIN）和全基因组复制（WGD）可增强该效应。

Conclusions

吉西他滨联合AZD6738通过核cGAS-γH2AX轴触发致死性RS，突破PDAC耐药瓶颈。核cGAS作为DNA损伤应答的新调控因子，为开发靶向疗法提供理论依据。

CRediT authorship contribution statement

Park SY主导实验设计与论文撰写，Mills GB负责监督与资金支持，团队涵盖DNA损伤、肿瘤微环境等多领域专家。

Data and code availability

Western blot原始数据存放于Mendeley，RS分析脚本开源发布于GitHub平台。

Declaration of Competing Interest

通讯作者Mills GB披露与阿斯利康等药企的合作关系，其他作者声明无利益冲突。

Acknowledgments

感谢高级显微成像核心设施的技术支持，研究资金来自Brenden-Colson胰腺研究中心及NCI U01基金。