基于JHCF4的岩藻多糖水凝胶用于肝细胞癌局部化疗的治疗潜力研究

为解决肝细胞癌(HCC)系统化疗响应率低(<25%)和毒副作用大的问题，研究人员开发了由氧化JHCF4与ε-聚赖氨酸交联形成的可注射水凝胶(J-H)，并负载阿霉素(DOX)构建J-H-DOX给药系统。研究表明该水凝胶具有良好可注射性、自修复性和缓释特性，通过诱导细胞凋亡、抑制PI3K/Akt通路和血管生成，在H22原位肝癌模型中展现出优于游离DOX的抑瘤效果，为HCC局部化疗提供了新型生物材料平台。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见癌症和第四大癌症死因，约50%患者确诊时已进展至晚期。当前系统化疗存在响应率低(<25%)、多器官毒性等问题，而手术切除和肝动脉栓塞等局部疗法对晚期患者效果有限。面对这一临床困境，来自吉林大学中日联谊医院的研究团队将目光投向了海洋生物活性物质——从羊栖菜(Sargassum fusiforme)中提取的岩藻多糖组分JHCF4。这种富含硫酸基和岩藻糖的多糖已被证实具有抗肿瘤活性，但存在生物利用度低的缺陷。为此，研究人员创新性地将其开发为可注射水凝胶载体，试图通过局部给药实现化疗药物的增效减毒。

研究团队采用氧化JHCF4与ε-聚赖氨酸交联构建水凝胶(J-H)，通过核磁共振氢谱(¹H NMR)证实醛基修饰成功，流变学测试显示其具有剪切稀化和自修复特性。体外降解实验表明21天内可降解95.31%，而负载DOX的J-H-DOX在弹性蛋白酶环境中14天释放率达95.13%。动物实验采用H22细胞原位肝癌模型，通过肿瘤体积测量、组织病理学分析和Western blot等技术评估疗效。

3.1 水凝胶特性表征

通过¹H NMR在8.3/8.1 ppm处检测到醛基特征峰，证实JHCF4氧化成功。流变测试显示储能模量(G')始终大于损耗模量(G")，在800%应变下仍保持网络结构。冷冻电镜显示水凝胶具有均质多孔结构，有利于药物扩散。体外释放数据拟合显示酶促环境释放速率常数(k=0.02739)高于PBS组(k=0.01784)，符合Korsmeyer-Peppas模型的超Case II传输机制(n=1.675)。

3.2 JHCF4的抗癌机制

MTT实验证实100 μg/mL JHCF4处理72小时的抑瘤效果与DOX相当。Hoechst 33258染色显示其可诱导H22细胞核固缩，Western blot检测到Bax/Bcl-2比值从对照组的1.0升至4.34/0.22，同时血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，表明通过线粒体凋亡通路和抗血管生成双重机制发挥作用。

3.3 体内抗肿瘤效果

原位肝癌模型显示，J-H-DOX组肿瘤体积(45.7±3.2 mm³)显著小于游离DOX组(72.3±5.1 mm³)，且血清ALT(68.2 U/L)和AFP(125.4 ng/mL)水平最低。免疫组化显示其使Bcl-2阳性面积减少61%，VEGF表达降低53%，而PI3K/Akt通路关键蛋白表达显著抑制。值得注意的是，空白J-H组也展现出肿瘤抑制效果，证实JHCF4本身具有抗癌活性。

这项研究创新性地将天然多糖JHCF4开发为兼具治疗功能和载药能力的双功能水凝胶。其优势在于：① 实现DOX局部缓释，避免系统毒性；② JHCF4与DOX产生协同效应；③ 材料源自可再生的海洋生物资源。该成果为肝癌治疗提供了新思路，特别适合与手术切除或射频消融等局部疗法联合应用。未来研究可进一步优化载药量，探索与其他靶向药物的联用方案，并评估在转移性肝癌中的应用潜力。论文发表于《Carbohydrate Polymer Technologies and Applications》，展现了海洋生物材料在肿瘤精准治疗中的广阔前景。