天然木脂素Justicidin A诱导线粒体自噬作为膀胱癌靶向治疗新策略

这篇研究揭示了慢性百草枯(PQ)暴露通过小胶质细胞线粒体功能障碍(M1极化)和抗原提呈(MHC II/LAMP2)异常，驱动CD4+/CD8+T细胞浸润的神经炎症级联反应，白藜芦醇通过恢复线粒体蛋白酶(LONP1/HTRA2)表达改善α-突触核蛋白聚集诱发的帕金森样病理。

　　

Highlight

本研究首次阐明百草枯(PQ)通过破坏小胶质细胞线粒体稳态（表现为LONP1/CLPP蛋白酶异常），触发异常抗原提呈（MHC II/LAMP2上调），进而招募CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润的分子机制，为化学神经毒性提供了新型线粒体-免疫交叉调控视角。

Discussion

正如前文所述，PQ暴露与帕金森病(PD)发展存在因果关系。比较毒理基因组学数据库(CTD)分析显示，PQ核心靶基因显著富集于线粒体相关通路（图3A）。值得注意的是，α-突触核蛋白聚集体可能作为"危险信号"激活小胶质细胞的线粒体应激反应——这解释了为何病理样本中同时出现线粒体蛋白酶(LONP1, HTRA2)表达紊乱和突触丢失现象。

Shortcoming

当前研究仅初步揭示了小胶质细胞线粒体与抗原提呈的关联线索，仍需进一步验证线粒体异常如何特异性调控T细胞浸润与分化毒性效应。

Conclusion

本研究证实PQ通过诱发小胶质细胞线粒体功能障碍（特别是抗原提呈相关分子MHC II/LAMP2异常），驱动神经炎症级联反应，最终导致突触损伤和学习记忆能力下降（图9）。白藜芦醇的干预效果为PD治疗提供了新的代谢-免疫调控靶点。