癌症异质性图谱：基于共识网络的多组学分子分型与通路解析新策略

本研究针对癌症分子分型与异质性解析的临床需求，开发了共识MSclustering算法。通过整合mRNA/miRNA/RPPA多组学数据，构建了基于167个关键基因（Ht=0.4）的分子网络，在2439例肿瘤样本中实现75%的组织分类一致性（AUC 0.82-0.87），显著优于COCA/SNF方法。研究发现BRCA三分类模式、鳞状化生转化特征及四条核心致癌通路（蛋白聚糖信号、VEGF血管生成等），为精准医疗提供新靶点。

　　

癌症如同一座错综复杂的迷宫，其异质性使得传统组织学分型在临床诊疗中屡屡碰壁。随着TCGA等大型基因组计划的推进，科学家们发现基于分子特征的分类能更精准预测疗效——正如Perou团队通过基因表达谱将乳腺癌分为不同亚型的开创性工作。然而，现有方法面临三大挑战：多组学数据整合困难、高维度特征筛选噪声大、算法可解释性差。台湾师范大学物理系Geng-Ming Hu团队在《Briefings in Bioinformatics》发表的这项研究，正是为了破解这些难题而生。

研究团队开发了名为共识MSclustering的创新算法，关键技术包括：1）基于TCGA数据库获取2439例10癌种mRNA/miRNA/RPPA三平台数据；2）设计新型异质性指数H_jⁱ=σ_jⁱ/σ_allⁱ筛选关键基因；3）构建多平台加权网络并实施多层次聚类；4）通过ClueGO进行通路富集分析。

关键基因筛选优化分类性能

通过比较ATP1B3（H=0.38）与ABCB8（H=1.01）在肾癌中的表达分布（图2），确立H_t=0.4为最优阈值。从9935个基因中筛选出的167个低异质性基因，将分类AUC从0.64提升至0.82（图3）。这些基因如EEF1A1P9（9癌种共有）和RPL7（8癌种共有）通过ceRNA机制调控致癌通路。

多平台肿瘤分类网络

图4的最小生成网络显示：1）BRCA分化为BRCA_L（管腔型）、BRCA_B1/B2（基底型）三簇；2）发现膀胱癌与肺鳞癌存在鳞状化生转化特征；3）卵巢癌（OV）等单癌种形成独立聚类。生存分析（图5）揭示BRCA_B1预后最差（P=2.3×10^-46），验证了分子分型的临床价值。

BRCA亚型精准解析

图6显示BRCA_L高表达ESR1/PGR而ERBB2阴性，BRCA_B1/B2呈三阴性特征。通路分析发现管腔型依赖CREB3L4激素信号，基底型则激活CENPF细胞周期通路。这些发现为靶向治疗提供新思路。

核心致癌通路解密

图7的富集网络揭示四大机制：1）TP53/CCND1调控的蛋白聚糖信号；2）FLT1/KDR介导的VEGF血管生成；3）TUBB2A染色体稳定性；4）GSTP1药物代谢。而图8显示抑癌基因沉默导致消化/免疫通路失调，提示代谢-免疫串扰在癌变中的作用。

这项研究构建了迄今最全面的癌症分子网络图谱，其创新性体现在三方面：首先，MSclustering算法实现多组学数据的高效整合，计算速度比SNF快2倍；其次，167个关键基因的发现为泛癌诊断提供精简标记集；最后，BRCA三分类模型和鳞状化生特征的揭示，为临床亚型精准诊疗奠定基础。正如研究者强调，该方法未来可扩展至更多癌种和组学维度，推动癌症诊疗进入"分子导航"新时代。