新型肾脏转运体介导药物相互作用生物标志物的发现：OCT2/MATE1等关键药物转运蛋白的底物特性研究

本研究通过体外实验和临床试验，系统阐明了伏立康唑(voriconazole)的代谢特征及其与CYP2C19基因多态性的关联。研究发现CYP2C19 * 17/17基因型携带者的AUC0-τ比2/*2型低9倍，首次在血浆中检测到伏立康唑N-葡萄糖醛酸苷，证实药物依从性显著影响血药浓度(P=0.0002)。该研究为个体化抗真菌治疗提供了重要依据。

　　

亮点

本研究首次系统阐明了伏立康唑在人体内的完整代谢途径，发现CYP2C19基因多态性可导致9倍以上的血药浓度差异，为临床个体化用药提供了重要依据。

讨论

我们明确了伏立康唑的羟基化位点（甲基和氟嘧啶基团）及其代谢酶系，首次在人体血浆中定量检测到伏立康唑N-葡萄糖醛酸苷。研究证实CYP2C19基因多态性显著影响伏立康唑代谢和药代动力学，导致明显的个体差异。值得注意的是，客观的用药依从性评估比自我报告更可靠，这对临床用药监测具有重要启示。

局限性

本研究对象为健康受试者，结果可能不适用于危重患者。伏立康唑暴露量易受药物相互作用影响，当与CYP2C19抑制剂或诱导剂联用时，这种影响在特定基因型（如慢代谢型）患者中可能被放大。此外，肝功能损害可能降低伏立康唑清除率，而肾功能损害可能影响其代谢产物的排泄。

结论

本研究深化了对伏立康唑代谢途径的理解，主要发现包括：1）明确了特异性羟基化位点和代谢酶：CYP2C19负责N-氧化和甲基羟基化，CYP3A4/5负责氟嘧啶羟基化；2）首次在人体血浆中检测到伏立康唑葡萄糖醛酸苷；3）17/17基因型携带者的药物暴露量比2/2型低约9倍；4）用药依从性差会导致血药浓度显著降低；5）视觉和神经精神系统不良反应常见，但与CYP2C19基因型无关。这些发现支持在临床实践中开展CYP2C19基因检测和用药依从性监测。