iNTS-GMMA疫苗首次人体试验：安全性与免疫原性评估为非洲侵袭性非伤寒沙门菌疫苗研发铺路

为解决非洲高发的侵袭性非伤寒沙门菌(iNTS)感染问题，牛津团队开展首个人体剂量递增试验，评估基于外膜囊泡(GMMA)技术的双价疫苗(iNTS-GMMA)安全性与免疫原性。结果显示疫苗诱导显著O抗原(IgG)和血清杀菌抗体(SBA)反应，且无严重不良反应，支持推进非洲儿童群体的后续临床试验。

　　

在撒哈拉以南非洲，侵袭性非伤寒沙门菌(iNTS)每年导致7.75万人死亡，其致死率甚至超过伤寒沙门菌。这种细菌通过基因组退化获得侵袭性表型，尤其ST313-L2克隆株已对氟喹诺酮等抗生素产生耐药性，被WHO列为重点防控病原体。由于缺乏特异性症状和诊断困难，传统防控手段收效甚微，疫苗研发成为破局关键。然而，与伤寒沙门菌不同，iNTS缺乏Vi荚膜多糖，科学家不得不将目光转向其脂多糖(LPS)中的O抗原(OAg)——这正是牛津团队开发iNTS-GMMA疫苗的核心靶点。

这项发表于《eBioMedicine》的研究首次将GMMA(广义膜抗原模块)技术应用于iNTS疫苗研发。该技术通过基因改造提高细菌外膜囊泡(OMV)产量，并降低脂质A的致炎性。研究人员采用三剂量方案(0/2/6月)，在18-55岁健康成人中比较10.6μg(低剂量)与40μg(全剂量)OAg疫苗的安全性及免疫反应。关键实验技术包括：1) 采用随机单盲设计的剂量递增试验；2) 标准化ELISA检测SEn/STm特异性OAg IgG；3) 基于发光的血清杀菌试验(SBA)评估功能抗体；4) 对非洲流行株D23580(ST313)的交叉保护分析。

安全性结果显示：所有疫苗组(19/19)均报告至少1例注射部位反应，以轻度压痛为主。3例出现3级局部红肿，但均7日内自愈。2例因持续中性粒细胞减少或局部反应退出研究，无SAE或SUSAR报告。值得注意的是，1例接种后出现SARS-CoV-2感染，提示疫情期间试验管理的复杂性。

免疫原性数据揭示：首剂接种28天后，全剂量组抗SEn/STm OAg IgG几何平均浓度(GMC)分别达865.4 EU/mL和833.2 EU/mL，较基线增长26倍和34倍。SBA滴度更呈现爆发式增长，针对STm ST313的抗体达29,989，显著高于安慰剂组(6,694.3)。这种早期强反应提示多数参与者存在预存免疫力。令人振奋的是，抗体持续至350天(末剂后6个月)，且双价疫苗未显示血清型干扰。

讨论部分强调：该研究首次证实GMMA疫苗可诱导针对非洲流行ST313菌株的杀菌抗体，其OAg特异性抗体谱与自然感染获得的保护性抗体相似。虽然局部反应率高于多糖结合疫苗，但通过msbB/pagP基因改造已显著降低脂质A毒性。作者建议下一步在非洲儿童中验证免疫程序，并探索与伤寒疫苗的联合使用——目前已有三价疫苗(NCT05784701)进入临床试验。

这项研究的突破性在于：1) 为无荚膜iNTS提供了可行的疫苗设计策略；2) 证实GMMA平台可针对耐药菌株产生功能性抗体；3) 为后续在HIV感染和疟疾高发地区开展研究奠定基础。随着多价疫苗的推进，这种"一针防多病"的模式或将重塑热带病防控格局。