ESCAT框架下NSMP型子宫内膜癌基因可操作性的临床意义与靶向治疗探索

本研究针对No Specific Molecular Profile（NSMP）型子宫内膜癌（EC）的分子异质性问题，通过ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets（ESCAT）评估253例患者的基因组变异特征。结果显示92%患者存在ESCAT I-III级可操作变异，以PTEN（88%）、PIK3CA（42%）和FGFR2（15%）为主，94%涉及PI3K通路。研究为NSMP亚型分层治疗提供分子依据，支持PI3K/AKT/mTOR抑制剂与激素治疗的联合探索。

　　

子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EC）是妇科常见恶性肿瘤，其分子分型近年来彻底改变了诊疗格局。2013年癌症基因组图谱（TCGA）将EC分为四类：POLE超突变型、微卫星不稳定型（MSI）、拷贝数低（CNL）和拷贝数高（CNH）型。其中拷贝数低型占比30%-40%，因缺乏明确分子特征被归类为"无特定分子谱"（No Specific Molecular Profile, NSMP），成为预后中等但临床处理最棘手的亚型。这类患者既无法像POLE突变型那样享受治疗降级，也不像p53异常型需要强化治疗，更缺乏MSI型的免疫治疗标志物。

为破解这一困境，意大利罗马Gemelli综合癌症中心的L. Mastrantoni团队开展了一项前瞻性研究，利用ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）对NSMP患者进行基因组分析。研究纳入253例患者，通过全面基因组测序（CGP）和生物信息学分析，揭示了该亚型潜在的靶向治疗机会。论文发表于《ESMO Real World Data and Digital Oncology》，为NSMP的精准治疗提供了重要依据。

研究采用TruSight Oncology 500（TSO500）多基因 panel进行高通量测序，检测肿瘤组织（肿瘤细胞占比>20%）的体细胞变异。通过Illumina TSO500 v2.2软件和定制分析流程处理数据，使用OncoKB数据库注释致癌性变异，并基于ESCAT标准对变异进行临床可操作性分级。统计方法包括Fisher精确检验（分析基因共现/互斥）、非负矩阵分解（NMF）识别分子模块，以及多因素对应分析（MCA）探索样本异质性。

结果部分

临床病理特征：97%为子宫内膜样癌，95%雌激素受体（ER）阳性。按ESGO-ESMO-ESTRO风险分层：48%低危（LR）、24%中危（IR）、16%中高危（HIR）、11%高危（HR）。中位随访25.5个月时，仅2%出现复发或进展。

基因组特征：99%患者携带至少1个致癌变异。高频突变基因为PTEN（81%）、ARID1A（52%）、PIK3CA（39%）和CTNNB1（29%）。ER阴性患者更易出现BCOR（29% vs 11%）、KRAS（43% vs 21%）和TP53（14% vs 4%）突变。

ESCAT框架分析：92%患者存在ESCAT I-III级变异。PTEN R130（17%）、PIK3CA H1047R（9%）和E545D/K/Q/A（6%）是主要热点突变。共现分析显示PTEN与ARID1A显著共突变（OR=6.94），而PIK3CA与PIK3R1互斥（OR=0.07）。

通路激活：94%患者存在PI3K通路变异，其中98%的ESCAT阳性病例涉及该通路。网络分析揭示PIK3CA不同热点（如H1047R与E545K）具有独特的共突变模式，提示差异化治疗响应可能。

讨论与意义

该研究首次系统描绘了NSMP型EC的ESCAT可操作性图谱，提出三点重要启示：

1. 1.

   治疗机会：PI3K通路变异（尤其PTEN/PIK3CA共突变）的普遍性支持该通路抑制剂的应用，但需注意不同热点突变可能影响药物敏感性。

2. 2.

   分子分层：ER阴性亚群呈现BCOR/KRAS/TP53富集特征，或需区别于常规NSMP的治疗策略。

3. 3.

   临床转化：正在进行的ENGOT-EN19/ALPACA等临床试验正在验证PI3K抑制剂联合激素治疗的可行性，本研究为患者筛选提供了分子标志物依据。

局限性包括单中心设计和缺乏靶向治疗疗效数据。未来需通过更长随访验证分子特征与预后的关联，并探索PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂等联合方案的潜在协同效应。这项研究为EC精准医疗时代下NSMP亚型的临床决策提供了重要循证依据。