NOTCH信号通路调控巨噬细胞炎症-纤维化转化在肾移植慢性排斥中的关键作用

本研究揭示了肾移植慢性排斥中巨噬细胞表型转化的关键机制，发现TGFB+CD86+过渡态巨噬细胞亚群通过JAG1-NOTCH2信号通路连接炎症反应与纤维化进程。通过单细胞测序(scRNA-seq)和动物模型验证，为靶向干预慢性排斥提供了新思路。

　　

Highlight

NOTCH信号传导协调巨噬细胞在肾移植排斥中的炎症-纤维化连续过程。

背景

慢性排斥是导致肾移植长期失败的主要原因，其特征是持续炎症和进行性纤维化。巨噬细胞是该过程的核心介质，但其在慢性排斥中的表型异质性和调控机制仍未完全阐明。

方法

我们对不同类型排斥患者的移植肾活检样本和慢性排斥大鼠模型进行了单细胞转录组分析。通过转录谱分析和伪时间轨迹(Pseudotime)鉴定巨噬细胞亚群。配体-受体分析定义了上游细胞间通讯，同时使用THP-1巨噬细胞在极化条件下评估对Jagged1刺激的响应。

结果

我们发现了一个独特的TGFB⁺CD86⁺巨噬细胞亚群，同时表现出促炎和促纤维化特征。这个在混合排斥中富集的群体位于推断的巨噬细胞轨迹中间位置，显示双重起源。它们接收来自间质转化的肾小管上皮细胞的Jagged1-NOTCH2信号和浸润T细胞的炎症输入。体外实验显示，在M1极化条件下共刺激可溶性Jagged1会诱导类似的混合表型。在大鼠模型中，一个表型相似的亚群（暂称M2b）在移植后早期出现，随着纤维化进展逐渐被M2a巨噬细胞取代。配体-受体分析证实了体内保守的Jagged1-NOTCH2信号调控轴。

结论

我们鉴定了一个受JAG1-NOTCH2信号调控的过渡性TGFB⁺CD86⁺巨噬细胞群体，连接免疫激活和纤维化重塑。调控这一通路可能为重塑巨噬细胞分化、减轻慢性排斥提供治疗新策略。