SLC38A1通过调控铁死亡通路抑制骨骼肌衰老相关氧化应激与脂质过氧化的机制研究

本研究针对骨骼肌衰老中铁死亡（ferroptosis）关键调控基因不明的科学问题，通过生物信息学筛选（LASSO/SVM-RFE）结合实验验证（RT-qPCR/Western blot），发现SLC38A1可通过降低ROS/mtROS（线粒体活性氧）、铁离子浓度及脂质过氧化水平延缓骨骼肌衰老，为抗衰老治疗提供新靶点。

　　

研究背景

骨骼肌衰老伴随功能衰退是老年健康的重要威胁，而铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，近年被发现在衰老中起关键作用。然而，哪些铁死亡相关基因（FRGs）主导骨骼肌衰老进程？这一科学问题尚未阐明。现有研究缺乏系统性筛选骨骼肌特异性FRGs的手段，更缺乏对其分子机制的实验验证。这极大限制了针对铁死亡通路的抗衰老治疗开发。

技术方法

研究团队整合生物信息学与实验验证策略：①基于GSE38718数据集筛选衰老骨骼肌差异表达FRGs（DE-FRGs），采用LASSO（最小绝对收缩选择算子）和SVM-RFE（支持向量机递归特征消除）算法锁定关键基因；②通过D-半乳糖（D-gal）诱导的C2C12肌母细胞衰老模型及小鼠衰老肌肉组织，利用RT-qPCR（实时定量PCR）和Western blot验证靶基因表达；③构建SLC38A1过表达/敲低细胞模型，检测ROS（活性氧）、mtROS（线粒体活性氧）、铁离子浓度及脂质过氧化水平。

研究结果

1. 1.

   生物信息学筛选发现SLC38A1为关键衰老标志物

   通过GSE38718数据集分析，结合LASSO和SVM-RFE双重机器学习算法，筛选出SLC38A1在衰老骨骼肌中显著下调，提示其可能通过铁死亡通路调控衰老进程。

2. 2.

   实验验证SLC38A1的抗衰老作用

   在D-gal诱导的C2C12细胞衰老模型中，SLC38A1过表达显著缓解细胞衰老表型，而敲低SLC38A1则加剧衰老相关损伤，证实其直接参与骨骼肌衰老调控。

3. 3.

   SLC38A1通过抑制铁死亡缓解氧化应激

   机制研究表明，SLC38A1缺失导致ROS/mtROS蓄积、铁超载及脂质过氧化水平升高，典型铁死亡特征；而过表达SLC38A1可逆转上述现象，表明其通过抑制铁死亡核心通路发挥保护作用。

结论与意义

该研究首次揭示SLC38A1作为骨骼肌衰老的铁死亡关键调控因子，其通过维持氧化还原稳态和抑制脂质过氧化延缓衰老进程。发表于《Experimental Gerontology》的这项成果，不仅为理解骨骼肌衰老的分子机制提供新视角，更为开发靶向SLC38A1-ferroptosis轴的新型抗衰老策略奠定理论基础。研究团队来自重庆医科大学附属第一医院老年病科，Chen Xi等作者的多学科协作凸显了转化医学研究的价值。