综述：胱氨酸贮积症的治疗策略：聚焦半胱胺及其他疗法

这篇综述系统阐述了胱氨酸贮积症（CTNS基因突变导致的常染色体隐性溶酶体贮积病）的病理机制与治疗进展。核心内容涵盖半胱胺（Cysteamine）通过裂解胱氨酸晶体延缓多器官损伤的作用机制，对比分析Cystagon?、Procysbi?等制剂的优劣，并探讨基因治疗、干细胞干预等新兴策略。特别关注溶酶体胱氨酸转运体（cystinosin）功能障碍引发的继发性病理，为临床决策提供循证依据。

　　

引言

胱氨酸贮积症是一种由CTNS基因突变引发的罕见溶酶体贮积病，该基因编码的胱氨酸转运蛋白cystinosin功能障碍导致溶酶体内胱氨酸堆积形成晶体。CTNS基因定位于17号染色体短臂，其缺失或点突变可造成367个氨基酸的七次跨膜蛋白功能丧失。研究表明，cystinosin作为胱氨酸-质子同向转运体，通过C端GY-XX疏水基序靶向溶酶体膜，其缺陷会引发全身多器官进行性损伤。

流行病学

全球发病率约1/10万-1/20万活产儿，法国（1/16.7万）、澳大利亚（1/19.2万）等国的数据提示地域差异。57-kb大片段缺失是欧美患者主要突变类型（占50-70%），而中东地区以c.681G>A突变为主。近亲婚配率高的地区可能存在漏诊，埃及研究显示该病占溶酶体贮积病的13.7%。

临床分型

1. 1.

   婴儿肾病型：占95%，6-12月龄发病，表现为肾范可尼综合征（糖尿、氨基酸尿、低磷血症）、生长迟缓，未治疗者10岁前进展至终末期肾病。角膜晶体沉积导致畏光，后期出现甲状腺功能减退、肌病等。

2. 2.

   青少年肾病型：症状较轻，肾范可尼综合征不明显但仍有肾功能衰退。

3. 3.

   眼型：仅角膜受累，无肾脏病变。

诊断依赖角膜裂隙灯检查、白细胞胱氨酸测定（>2 nmol半胱氨酸/mg蛋白）及CTNS基因检测。

治疗现状

半胱胺疗法通过游离巯基（-SH）将胱氨酸裂解为半胱胺-半胱氨酸混合二硫化物，经PQLC2转运体排出溶酶体。临床制剂包括：

• •

  Cystagon^?：即刻释放型，需6小时给药1次，成本低但胃肠道反应显著

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  Procysbi^?：缓释制剂每日2次，价格昂贵但改善依从性

• •

  Cystadrops^?：滴眼液专治角膜晶体，需每日多次给药

前沿进展

1. 1.

   新型制剂：PO-001缓释微丸可稳定血药浓度，减少体臭副作用

2. 2.

   靶向治疗：AMPK抑制剂调节细胞凋亡，TFEB激活剂（如染料木素）促进溶酶体生成

3. 3.

   干细胞疗法：造血干细胞移植在小鼠模型中降低肝、脾胱氨酸水平50%

4. 4.

   基因治疗：慢病毒载体CTNS转导CD34⁺细胞（NCT03897361临床试验中）

5. 5.

   mRNA药物：脂质纳米颗粒递送CTNS mRNA实现瞬时蛋白表达

6. 6.

   晶体抑制剂：L-胱氨酸二甲酯通过阻断晶面生长减少肾小管堵塞

挑战与展望

当前疗法需终身维持，且无法逆转神经系统损伤。基因编辑与器官靶向递送技术是未来方向，而跨学科诊疗团队对改善患者生活质量至关重要。值得注意的是，溶酶体功能障碍与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病存在共通机制，这为跨疾病研究提供新思路。