LncRNA BASP1-AS1通过驱动PCBP2 K115乳酸化抑制铁死亡并赋予胃癌奥沙利铂耐药性的机制研究

本研究揭示了LncRNA BASP1-AS1通过组装ULK1-LDHA复合物激活乳酸代谢，诱导PCBP2K115乳酸化（PCBP2K115la）修饰，进而抑制ARIH2介导的泛素化降解并稳定PCBP2蛋白。该代谢-表观遗传（H3K14la）正反馈环路通过抑制铁死亡（ferroptosis）赋予胃癌（GC）奥沙利铂（OXA）耐药性，为克服化疗耐药提供了新靶点。

　　

Highlight

乳酸诱导的PCBP2上调使GC细胞产生OXA耐药

为阐明GC中OXA耐药的调控机制，我们建立了耐药细胞系（AGS^R、MKN45^R），并通过多组学测序发现：耐药细胞的OXA半数抑制浓度（IC₅₀）显著升高（AGS^R 33.17μM vs AGS^WT 6.13μM），耐药指数（RI）达5.39。质谱分析首次鉴定出PCBP2第115位赖氨酸的乳酸化修饰（PCBP2K115la），该修饰通过阻碍PCBP2-ARIH2相互作用抑制泛素化降解，从而稳定PCBP2蛋白水平。

Discussion

OXA作为GC治疗基石药物，其获得性耐药是临床重大挑战。本研究发现铁死亡抑制与GC化疗抵抗密切相关：BASP1-AS1通过ULK1介导的LDHA磷酸化（Tyr10）增强糖酵解流，产生的乳酸既诱导H3K14la表观激活LDHA/PCBP2转录，又直接催化PCBP2K115la修饰，形成自我放大的耐药环路。该发现为靶向代谢-表观遗传交叉调控克服GC耐药提供了新思路。

Conclusion

本研究首次阐明：

1. 1.

   PCBP2K115la是调控GC铁死亡和OXA耐药的关键翻译后修饰

2. 2.

   BASP1-AS1/ULK1/LDHA轴通过乳酸代谢重编程驱动表观遗传重塑

3. 3.

   靶向该代谢-表观遗传正反馈环路可逆转GC化疗抵抗