Tie2 Cre介导的Nrf2/Keap1通路调控内皮氧化应激在高血压血管功能中的关键作用

【编辑推荐】本研究通过Tie2 Cre特异性敲除内皮细胞核因子E2相关因子2（Nrf2）及其抑制剂Keap1，首次揭示内皮Nrf2/Keap1氧化应激调控轴通过平衡活性氧（ROS）与一氧化氮（NO）影响血管舒缩功能的新机制，为高血压的靶向治疗提供理论依据。

　　

Highlight

方法

所有实验方案均经内布拉斯加大学医学中心动物护理委员会批准（IACUC协议号2106210）。通过将酪氨酸激酶受体2（Tie2）启动子与全局flox的Nrf2或Keap1小鼠杂交，构建内皮细胞特异性敲除模型（详见补充材料）。

组织学与免疫染色

详见补充附录方法学细节。

动物模型特征

多重证据表明该模型通过Tie2启动子驱动Cre重组酶改变内皮细胞Nrf2/Keap1表达。如补充图1所示，基因分型显示flox小鼠与Tie2 Cre小鼠成功杂交。所有实验用鼠均为Tie2 Cre+/-且携带纯合flox基因型（Nrf2或Keap1）。此外，从各基因型小鼠骨骼肌分离的内皮细胞（补充图2）显示...

讨论

动脉压调控是多因素过程，高度依赖阻力血管对机械/化学刺激的舒张能力。生理状态下，内皮-平滑肌细胞信号维持血管舒张功能，而病理状态下内皮功能障碍可导致血管舒张异常。本研究首次证明，内皮特异性调控Nrf2/Keap1通路能显著改变血管对血管紧张素II（ANG II）和乙酰胆碱（ACh）的反应性。

研究局限性

尽管本研究证实内皮Nrf2基因干预可系统性改变血管功能，但需注意Tie2可能也在平滑肌等细胞表达。因此需谨慎解读这些干预的细胞特异性，未来需开发更精准的内皮靶向技术。

结论

本研究揭示Tie2依赖性Nrf2调控（主要在内皮细胞）通过平衡ROS/NO影响血管舒缩功能和动脉压的关键作用。针对特定血管床的靶向策略可能成为调控血流分布和高血压进程的新方向，这对运动等生理应激下的血流再分配尤为重要。