TRAF5基因罕见变异通过内皮功能障碍加重系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的机制研究

本研究针对系统性红斑狼疮(SLE)合并肺动脉高压(PAH)的高死亡率难题，通过CSTAR队列和全外显子测序发现TRAF5罕见编码变异在SLE-PAH患者中显著富集(3.78% vs 1.37%, P=0.029)。实验证实TRAF5缺失通过BMP/TGF-β通路导致内皮细胞功能障碍，而内皮特异性过表达可缓解PAH，为靶向治疗提供新思路。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多系统的自身免疫病，其合并肺动脉高压(PAH)时死亡率骤增。尽管已知PAH与血管重塑相关，但SLE-PAH的遗传机制尚不明确。中国医学科学院团队在《The Innovation》发表的研究，首次揭示TRAF5基因变异在SLE-PAH发病中的关键作用。

研究采用多组学技术：基于中国狼疮队列(CSTAR)的241例SLE-PAH、736例SLE-nonPAH和996例健康对照进行全外显子测序(WES)；通过基因负荷分析发现TRAF5罕见变异在SLE-PAH组显著富集(3.78% vs 1.37%, P=0.029)；运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析小鼠肺组织细胞图谱；建立TRAF5敲除(KO)和内皮特异性过表达小鼠模型验证功能机制。

主要结果：

1. 1.

   遗传关联发现：WES鉴定出TRAF5编码变异在SLE-PAH患者中检出率是SLE-nonPAH的2.76倍(95%CI:1.133-8.030)，且变异携带者TRAF5表达显著降低(P<0.01)。

2. 2.

   动物表型验证：TRAF5 KO小鼠出现更严重的PAH（右心室收缩压升高38%）、右心室肥厚（RV/(LV+S)比值增加1.5倍）和早期死亡。

3. 3.

   单细胞机制解析：scRNA-seq显示KO小鼠肺动脉内皮细胞(ECs)凋亡增加，伴随BMP/TGF-β通路过度激活，而内皮特异性过表达可逆转这一现象。

4. 4.

   体外功能实验：原代肺动脉ECs中TRAF5缺失导致血管形成能力下降60%，通透性增加2倍，证实其维持内皮屏障功能的关键作用。

结论指出TRAF5通过负调控BMP/TGF-β信号通路维持内皮稳态，其功能缺失导致血管重塑加速。该研究不仅阐明SLE-PAH的新遗传机制，更提出内皮靶向干预策略——实验显示内皮特异性TRAF5过表达可使平均肺动脉压降低24%，为临床转化提供直接依据。北京协和医院团队这一发现，为自身免疫病相关PAH的精准诊疗开辟了新途径。