综述：幽门螺杆菌根除治疗：开发非抗生素依赖性抗菌分子

这篇综述系统探讨了针对幽门螺杆菌（H. pylori）的非抗生素治疗策略，重点聚焦于靶向细菌关键调控机制（如脲酶抑制、抗黏附、抗生物膜）及新型技术（纳米药物、光动力疗法、疫苗、抗菌肽等），为克服抗生素耐药性和生物膜屏障提供了多维度解决方案。

　　

幽门螺杆菌感染治疗的革新之路

摘要

幽门螺杆菌（H. pylori）感染是胃癌的主要诱因，但抗生素耐药性、生物膜屏障和休眠态细菌等问题使传统疗法失效。本综述全面梳理了非抗生素策略的最新进展，从靶向细菌关键生存机制到多模态联合治疗，为临床突破提供理论支撑。

靶向H. pylori关键调控机制

脲酶抑制

H. pylori依赖脲酶水解尿素生成氨以中和胃酸。目前抑制剂分为三类：

1. 1.

   底物类似物：如N-单取代硫脲，竞争性结合脲酶活性中心的Ni²⁺位点；

2. 2.

   非底物抑制剂：如氯原酸衍生物，通过氢键阻断酶活性；

3. 3.

   金属螯合剂：如乙酰异羟肟酸，直接捕获Ni²⁺。

   天然产物中，花椒属植物通过靶向巯基实现浓度依赖性抑制。小分子AS-1934通过抑制嘧啶合成通路下调脲酶基因表达，动物模型中疗效优于标准三联疗法。

抗黏附治疗

细菌通过SabA/BabA黏附素与宿主细胞结合。策略包括：

• •

  竞争性抑制：小麦胚芽水解蛋白（DWGPH）模拟宿主受体，阻断黏附；

• •

  非竞争性抑制：硫酸化多糖（如岩藻聚糖）降低黏附率40%。

  此外，中药金花胃康胶囊（JWC）下调NapA和黏附素表达，而多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过调节膜流动性减少细菌定植。

对抗特殊细菌形态

细胞内H. pylori清除

细菌侵入细胞后形成“巨噬体”逃避免疫。量子点（QDs）可激活自噬通路，而TRPML1激动剂ML-SA1能逆转VacA毒素对溶酶体的破坏。

休眠态细菌应对

脂质体亚油酸（LipoLLA）5分钟内破坏细菌膜结构，对休眠态和活跃态均有效。维生素C和复苏促进因子（RPF）可激活休眠菌，提升抗生素敏感性。

生物膜干预

纳米载体如银超纳米簇（SUNCs）穿透胞外基质，联合小分子（如小檗碱衍生物）可清除90%生物膜。天然产物中，乳杆菌发酵上清通过抑制OMP6蛋白破坏生物膜结构。

多机制协同治疗

腔内治疗

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  光动力疗法（PDT）：光敏剂p3SLP靶向SabA，在460 nm光照下产生活性氧；

• •

  声动力疗法（SDT）：超声激活的Fe-HMME@DHA@MPN平台穿透深度达10 cm，对深层感染更有效。

纳米技术

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  金属纳米颗粒：金纳米星（GNS@Ab）在近红外光下产生局部高温；

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  多功能平台：PtCo@G@H2A纳米酶通过pH响应性释放一氧化氮，实现精准杀菌。

其他创新策略

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  抗菌肽：pH响应型肽（HCT-AMPs）在胃酸中构象变化，杀伤力提升10倍；

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  噬菌体：裂解性噬菌体φHPE1直接溶解细菌，但临床转化需解决宿主范围限制；

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  天然产物：广藿香醇（PA）通过miR-30b/c自噬通路清除耐药菌，且无肠道菌群扰动。

挑战与展望

尽管纳米颗粒和基因靶向治疗展现出潜力，疫苗临床疗效仍待突破。未来需整合多组学数据优化个性化方案，同时关注治疗成本与安全性。非抗生素策略或将重塑H. pylori感染的治疗格局。