综述：Vafidemstat：一种用于治疗神经精神疾病的赖氨酸特异性去甲基化酶1A抑制剂

这篇综述系统阐述了KDM1A（LSD1）抑制剂vafidemstat在神经精神疾病（如BPD、ASD、ADHD）治疗中的潜力。文章通过分析KDM1A在脑发育、神经可塑性及表观遗传调控中的作用，结合临床前与临床试验数据（包括PORTICO IIb期研究），证实该药物能显著改善攻击行为且安全性良好（AE发生率1.0%），为靶向表观遗传（H3K4me2/1修饰）的神经疾病治疗提供了新策略。

　　

KDM1A与脑功能

KDM1A（赖氨酸特异性去甲基化酶1A）作为表观遗传调控的核心酶，通过催化H3K4me2/1去甲基化参与神经干细胞增殖、皮质发育及突触可塑性。研究发现，该酶在应激反应中调控谷氨酸能突触功能，其缺失可导致海马神经元死亡。在tau蛋白病变模型中，KDM1A核转位异常会加速神经退行性变，而过表达则能延缓病理进程。

Vafidemstat的双重机制

这种口服小分子（C₁₉H₂₀N₄O₂）通过不可逆结合FAD辅因子，选择性抑制KDM1A（IC₅₀ 0.18-1 mg/kg）并轻度影响MAO-B。药代动力学显示其快速吸收（t_max 30-120分钟）、长半衰期（20-30小时）及优异血脑屏障穿透性（CSF/血浆比>1）。

临床前证据

在SAMP8早衰小鼠中，vafidemstat逆转记忆缺陷并下调阿尔茨海默病相关基因S100A9。实验性自身免疫性脑脊髓炎模型显示，该药能减少50%的脊髓炎性浸润，并通过调控SRF（血清反应因子）依赖的即刻早期基因（IEGs）表达改善神经炎症。值得注意的是，KMT2C单倍剂量不足小鼠经治疗后，其社交障碍和刻板行为显著改善。

临床转化成果

PORTICO IIb期试验（n=210）表明，1.2 mg/d剂量可使BPD患者攻击行为评分降低30%（p<0.05），且治疗相关不良事件（57.5%）低于安慰剂组（65.4%）。REIMAGINE篮子试验进一步证实其对ASD和ADHD核心症状的改善作用。在阿尔茨海默病躁动亚组（n=11）中，NPI量表评分下降40%， caregiver负担减轻25%。

展望

基于KDM1A在表观遗传重编程中的多效性，vafidemstat为代表的靶向抑制剂为神经精神疾病提供了"基因-环境"交互的干预窗口。目前FDA已批准其开展BPD III期临床试验，未来或可拓展至SHANK3缺失相关综合征等遗传性神经发育障碍。