ZER1识别N端突变残基的分子机制及其在Gly/N-degron通路中的关键作用

来自国内的研究人员通过全原子分子动力学(MD)模拟和结合自由能计算，揭示了Cullin 2-RING E3连接酶复合物底物受体ZER1识别N端甘氨酸(Gly/N-degron)及其突变体(G1S/G1A/G1T/G1C)的分子机制。研究发现范德华力和静电相互作用是稳定复合物的主要驱动力，其中第二(F2)和第三(L3)残基对结合自由能贡献最大，为靶向ZER1介导的蛋白质降解治疗策略提供理论依据。

　　

这项研究深入解析了ZER1蛋白识别N端甘氨酸降解信号(Gly/N-degron)的分子机制。作为Cullin 2-RING E3泛素连接酶复合物的底物受体，ZER1通过识别N端甘氨酸和其他小残基介导蛋白质降解。研究团队采用全原子分子动力学(MD)模拟技术，对比分析了野生型肽段GFLHVGQD(WT)与其N端突变体(G1S、G1A、G1T和G1C)的结合特性。

结果显示，范德华相互作用和静电相互作用是稳定ZER1-肽段复合物的主要驱动力。虽然N端突变适度增强了结合亲和力，但对ZER1整体结构稳定性的影响有限。关键的残基能量分解研究发现，N端残基对后续识别和降解过程至关重要，而第二位苯丙氨酸(F2)和第三位亮氨酸(L3)在结合界面起主导作用，对结合自由能的贡献最为显著。

特别值得注意的是，氢键分析揭示了F2和第四位组氨酸(H4)这两个关键残基的重要作用，它们像"分子锚"一样将肽段固定在ZER1的结合口袋中。这项研究从分子层面深化了对Gly/N-degron通路的理解，不仅强调了N端残基的重要性，更揭示了相邻残基的关键贡献。这些发现为探索蛋白质降解机制和开发靶向ZER1通路的治疗策略奠定了重要的理论基础。