CD19靶向CAR-T细胞疗法在TCF3-PBX1融合基因阳性复发/难治性B-ALL患者中的安全性与疗效研究

本研究首次系统评估了CD19 CAR-T细胞疗法在携带TCF3-PBX1融合基因的复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）成人患者中的表现。结果显示57.1%患者达到完全缓解（CR），且CAR-T细胞体内扩增与疗效显著相关。尽管安全性良好（仅出现1级细胞因子释放综合征CRS），但长期疗效仍需联合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）维持。该研究为这一高危亚群提供了精准治疗新依据。

　　

研究背景

急性淋巴细胞白血病（ALL）中，TCF3-PBX1融合基因由t(1;19)(q23;p13)易位形成，约占B-ALL的3-5%。这种嵌合蛋白异常激活JAK/STAT通路（特别是STAT5），导致患者常伴随高白细胞计数、髓外浸润和复发风险。尽管儿童患者通过强化化疗可能获得较好预后，但成人患者生存率仍不理想，中位总生存期（OS）通常不足6个月。

研究方法

2016年9月至2023年3月期间，浙江大学医学院附属第一医院对7例TCF3-PBX1阳性r/r B-ALL患者进行CD19 CAR-T治疗。CAR结构包含CD19 scFv、CD8α铰链区、4-1BB共刺激域和CD3ζ信号域。预处理采用氟达拉滨（30 mg/m²/天）联合环磷酰胺（500 mg/m²/天）方案，CAR-T细胞中位输注剂量为2.57×10⁶/kg。

关键发现

1. 1.

   疗效数据：4例（57.1%）患者实现微小残留病灶（MRD）阴性CR，其CAR-T细胞扩增峰值中位达64.9%。3例无扩增患者均未缓解。

2. 2.

   生存结局：获得CR的4例患者中，1例未桥接allo-HSCT在7个月后复发；3例接受allo-HSCT的患者中，2例移植后复发（其中1例经供者来源CAR-T再缓解），1例持续无病生存。

3. 3.

   安全性：仅观察到1级CRS（发热），未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。71.4%患者发生感染（包括CMV、RSV等），均经抗感染治疗控制。

机制探讨

与儿童研究（CR率80-100%）相比，成人疗效差异可能源于：

• •

  TCF3-PBX1白血病诱导的T细胞耗竭（PD-1/TIM-3/LAG-3上调）

• •

  多次化疗导致的T细胞功能损伤

• •

  较高的肿瘤负荷（入组患者骨髓原始细胞中位占比50.1%）

临床启示

研究建议：

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  CAR-T扩增监测可作为疗效预测指标

• •

  桥接allo-HSCT是维持长期缓解的关键

• •

  需探索联合JAK/STAT抑制剂等新型策略

局限性

单中心小样本（n=7）回顾性设计的统计效能不足，且缺乏对照组。作者强调需开展多中心前瞻性研究验证结论，并延长随访评估晚期复发风险。