线粒体DNA异质性突变累积导致生理韧性可逆性损伤的机制研究

来自国际团队的研究揭示了线粒体DNA（mtDNA）突变积累与生理功能衰退的关键机制。研究发现瞬时损伤会诱发持续性mtDNA突变爆发，通过抑制核苷酸代谢导致能量危机，而腺苷补充可特异性激活腺苷酸激酶4（AK4）依赖的ATP生成通路。基于369,912名UK Biobank参与者的分析证实，mtDNA突变负荷与慢性肾病严重程度呈梯度相关（p < 10?7），并独立增加急性肾损伤风险。该研究为代谢活跃细胞的损伤累积效应提供了新见解，开辟了核基因组调控嘌呤合成通路的新型治疗策略。

　　

随着年龄增长，体细胞获得的线粒体DNA（mtDNA）突变会不断累积，但其具体机制和生理影响尚不明确。最新研究发现，短暂性损伤会触发持续性mtDNA突变爆发，这些突变如同"分子伤疤"般削弱细胞应对后续损伤的能力。

深入机制显示，mtDNA突变会特异性抑制耗能巨大的核苷酸代谢过程。有趣的是，补充腺苷（而非其他核苷酸）能神奇地恢复ATP生成——这需要核基因组编码的嘌呤合成关键酶腺苷酸激酶4（AK4）的参与。研究人员通过对369,912名UK Biobank参与者的大数据分析，发现mtDNA突变负荷与慢性肾病严重程度存在剂量效应关系（p < 10^?7），更令人警惕的是，这些突变会独立增加未来发生急性肾损伤的风险。

这些发现揭示了一个精妙的生物学现象：代谢活跃细胞在经历急性损伤时，会像记账本一样累积mtDNA突变，这些"分子负债"最终通过干扰嘌呤代谢影响细胞功能。而令人振奋的是，这个由核基因组控制的嘌呤合成通路（AK4通路）可能成为逆转损伤的新靶点。