空气污染物PM2.5通过诱导α-突触核蛋白病理 strain 促进路易体痴呆的机制研究

空气污染与神经退行性疾病的关系亟待阐明。来自多国的研究人员通过分析5600万美国医保数据及小鼠实验，首次揭示PM2.5暴露会特异性增加路易体痴呆（LBD）风险，并诱导产生具有蛋白酶K抗性的α-突触核蛋白（αSyn）病理 strain（PM-PFF）。该研究为环境因素驱动LBD发病提供了分子证据，对公共卫生干预具有重要启示。

　　

最新研究揭示了空气细颗粒物(PM_2.5)与路易体痴呆(Lewy body dementia, LBD)之间的惊人关联。通过对5600万美国老年人医保数据分析发现，长期暴露于PM_2.5的人群，因α-突触核蛋白病(α-synucleinopathies)住院的风险显著升高，其中合并痴呆的帕金森病(PDD)和路易体痴呆(DLB)患者尤为敏感。

在机制探索中，研究者给小鼠鼻腔滴注PM_2.5后，观察到大脑萎缩、多巴胺能神经元丢失等典型病理改变。有趣的是，敲除α-突触核蛋白(αSyn)基因的小鼠完全抵抗了这些损伤，证实αSyn是PM_2.5神经毒性的关键介质。更令人惊讶的是，来自中美欧三地的PM_2.5样本均能诱导αSyn原纤维(PFF)发生构象转变，形成具有超强稳定性和神经毒性的新型strain(PM-PFF)。

这种"空气污染特供版"的PM-PFF在传播能力和降解抗性方面完胜普通PFF，接种后优先引发认知障碍而非运动症状，完美复刻了LBD的临床特征。转录组分析进一步显示，PM_2.5暴露小鼠的基因表达谱与LBD患者高度相似，却区别于不伴痴呆的帕金森病患者。

这项研究不仅首次建立了PM_2.5与LBD的流行病学关联，更发现环境污染物可直接塑造αSyn的致病特性。这些发现为理解"为什么同样暴露于空气污染，有人得帕金森病有人得痴呆"提供了分子解释，也为开发靶向PM-PFF的治疗策略指明了方向。随着全球空气污染持续加剧，这项研究无疑为神经退行性疾病的预防敲响了警钟。