细胞间代谢网络的跨喂养渗流相变：从密集互联到稀疏集群的动态演化

本研究通过纳米技术探测单细胞与培养基的代谢交换，构建数学模型重建细胞间乳酸交换网络动态。发现初始密集的网络会逐渐碎片化为小型不连接集群，最大熵代谢模型预测这与营养消耗转变驱动的渗流相变相关。该研究为理解细胞群体适应性动态的集体组织机制提供了新视角。

　　

在生命科学领域，理解细胞群体如何通过相互作用适应环境一直是个核心问题。特别是当细胞共享微环境时，它们如何通过代谢产物的交换实现协调行为？这个问题在癌症研究中尤为重要，因为肿瘤细胞表现出的沃伯格效应(Warburg effect)——即使在有氧条件下也优先进行糖酵解并分泌乳酸——至今仍是未解之谜。传统研究多关注单细胞行为，但越来越多的证据表明，细胞群体的集体行为可能才是关键。

过去的研究面临两大挑战：一是直接观测细胞间代谢交换极其困难；二是缺乏合适的理论框架来描述这种群体层面的现象。虽然纳米技术的发展使得单细胞代谢通量测量成为可能，但如何从这些数据重建动态的细胞间交换网络仍是个难题。此外，物理学家早已发现统计力学能很好解释简单系统的宏观行为，但将其应用于复杂的生物系统仍面临巨大挑战。

这项发表在《SCIENCE ADVANCES》的研究创新性地结合了实验观测和理论建模。研究人员使用荧光微传感器阵列获取空间和时间分辨的pH图谱，从中推断单细胞质子通量。通过开发基于Voronoi镶嵌的随机算法，他们重建了扩散驱动的细胞间交换网络。同时建立最大熵约束基代谢模型，将代谢活动与网络特征直接关联。

关键技术方法包括：1）使用纳米级质谱和荧光纳米纤维技术测量单细胞代谢通量；2）开发基于Voronoi镶嵌的马尔可夫链方法重建交换网络；3）构建包含N个相互作用的代谢网络的最大熵模型；4）应用渗流理论分析网络拓扑结构转变。实验数据来自人类胰腺癌细胞与癌症相关成纤维细胞的共培养系统。

网络重建问题部分显示，研究人员将L×L平方区域内的N?150个细胞建模为固定位置的代谢网络。通过定义每个细胞的净乳酸输入/输出通量u_i(t)，他们建立了基于距离的交换概率模型。随机Voronoi方法将空间划分为以吸收细胞为中心的瓦片，计算粒子在不同瓦片间的转移概率，从而高效重建交换网络。

研究结果部分的主要发现包括：

1. 1.

   实验数据显示交换网络从高度互联状态逐渐转变为由多个不连接小集群组成的稀疏状态；

2. 2.

   最大熵代谢模型成功重现了这一动态过程，表明网络结构变化与细胞代谢决策直接相关；

3. 3.

   平均场理论分析揭示这一转变具有渗流相变的特征，临界点附近集群大小分布符合幂律衰减；

4. 4.

   代谢溢出与网络渗流转变虽然相关但不完全重合，表明细胞群体在环境控制和代谢协调间存在复杂权衡。

在讨论部分，作者指出这项工作的创新性在于：首次将细胞间代谢交换网络的动态演变与渗流相变理论联系起来；揭示了细胞群体通过自组织调节网络拓扑来优化环境控制与代谢协调的机制；建立的模型框架可扩展至包含更详细的代谢网络。这些发现不仅为理解沃伯格效应提供了新视角，也为研究其他细胞群体行为（如胚胎发育、组织再生）提供了新思路。

特别值得注意的是，研究发现实际细胞群体倾向于在渗转变临界点附近演化，这可能反映了在环境控制成本和代谢协调成本间的最优权衡。当考虑对流传输时，网络会变得更加极化且连接性降低，这表明在血管化肿瘤等存在显著对流的系统中，细胞群体控制微环境的能力可能受到限制。

这项研究的理论框架还可应用于其他依赖扩散交换的生物学过程，如细菌群体中的代谢互养、神经系统中的代谢耦合等。未来研究可以探索更复杂的代谢网络模型，或结合单细胞转录组数据来验证预测的代谢状态转变。