大麻素辅助HIV抗逆转录病毒疗法通过调节血清素、β-羟基丁酸和Ahr信号通路改善代谢功能障碍与慢性炎症

推荐：针对HIV感染者(PLWH)接受抗逆转录病毒治疗(ART)后仍存在的慢性炎症和代谢紊乱问题，研究人员通过恒河猴模型发现，长期低剂量Δ9-THC补充可显著提升血清素、β-羟基丁酸(BHB)和芳烃受体(Ahr)信号，同时降低次级胆汁酸(SBAs)和酰基胆碱水平，为开发安全有效的ART辅助疗法提供了新策略。

　　

尽管抗逆转录病毒治疗(ART)已显著延长HIV感染者的寿命，但持续性炎症和代谢功能障碍仍导致非艾滋病相关并发症风险增加。这种"炎症老化"现象与肠道屏障破坏、菌群失调以及微生物代谢产物易位密切相关。特别值得注意的是，即使病毒载量得到控制，HIV感染者仍面临心血管疾病、脂肪肝和神经认知障碍等健康威胁，这些并发症的发生比未感染者提前约10年。当前ART药物本身也可能引起肝肾毒性、代谢异常等副作用，形成恶性循环。

在这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究中，Premadasa团队创新性地探索了大麻素作为ART辅助疗法的潜力。研究人员采用SIV感染的恒河猴模型，通过长期低剂量Δ⁹-四氢大麻酚(THC)干预，系统评估了其对多器官系统的调节作用。

关键技术方法包括：1)使用16只SIVmac251感染的恒河猴，分为ART+安慰剂和ART+THC两组进行5个月干预；2)代谢组学分析血浆代谢物变化；3)宏基因组测序分析空肠内容物菌群组成；4)免疫荧光技术定量检测空肠和基底神经节中血清素、HTR4/HTR7受体和Ahr表达；5)体外肝细胞(HEPG2)和神经元(HCN-2)培养验证作用机制。

主要研究结果：

THC改善色氨酸代谢通路

通过代谢组学分析发现，THC显著提升血浆和空肠中血清素水平，同时增加吲哚-3-丙酸(IPA)产量。免疫荧光显示THC处理组空肠内分泌细胞(ECCs)的血清素产生面积显著增加，证实THC通过CB2受体机制增强肠道血清素合成。

增强肠脑轴物理信号传导

THC显著上调空肠上皮细胞中血清素受体HTR4和HTR7的表达，这种作用在体外人类小肠上皮细胞(HIEC-6)实验中被证实是CB2受体依赖性的。更重要的是，在肠肌神经丛中发现HTR4/HTR7的强烈表达，为肠道来源血清素通过迷走神经向大脑传递信号提供了结构基础。

调控化学信号传导途径

THC处理显著增加血浆IPA水平和空肠、基底神经节中Ahr受体表达。体外实验显示THC剂量依赖性地促进神经元Ahr表达，表明IPA-Ahr系统是THC增强肠脑轴化学通讯的关键介质。

重塑肠道菌群生态

宏基因组分析揭示THC显著增加有益菌群(如产IPA的梭菌属和产血清素的植物乳杆菌)，同时减少γ-变形菌和肠杆菌科等致病菌。特别值得注意的是，在结肠内容物中发现THC显著富集了代谢胆固醇的颤螺菌属(Oscillibacter)。

改善脂质代谢稳态

THC处理组血浆胆固醇显著降低，与β-谷甾醇水平升高和颤螺菌富集相关。更重要的是，THC维持了胆汁酸稳态，将有毒的疏水性胆汁酸(如石胆酸)转化为水溶性形式加速排泄。

促进脂肪酸氧化

THC显著提升血浆β-羟基丁酸(BHB)水平，体外实验证实这是通过CB1受体激活脂肪酸氧化实现的。BHB作为具有神经保护和抗炎作用的酮体，可能对改善HIV相关代谢异常具有多重益处。

降低心血管风险标志物

THC有效维持了酰基胆碱(如油酰胆碱和花生四烯酰胆碱)的正常水平，这些分子在心血管疾病患者中异常升高，可通过抑制乙酰胆碱信号促进动脉粥样硬化。

减轻ART潜在毒性

尽管THC组血浆ART药物浓度显著降低，但病毒抑制效果未受影响，提示THC可能通过减少药物暴露降低肝肾毒性风险。

这项研究系统阐明了THC作为ART辅助治疗的多重机制：通过CB2受体上调血清素信号、通过Ahr增强IPA作用、通过CB1受体促进脂肪酸氧化产生BHB，以及通过调控菌群改善代谢紊乱。这些发现不仅为HIV感染者提供了潜在的新型联合治疗方案，也为其他慢性炎症性疾病(如IBD、非酒精性脂肪肝和神经退行性疾病)的治疗开辟了新思路。特别值得注意的是，THC展现出的"多靶点"调节特性使其能够同步干预多个病理环节，这种"系统医学"策略可能比单一靶点干预更具临床优势。

研究也存在一定局限性，如仅使用雄性动物模型，且THC对脑内血清素和IPA水平的影响仍需进一步验证。未来研究可探索CBD与THC的协同效应，以及开发选择性CB1/CB2受体激动剂以获得更精准的治疗效果。总体而言，这项工作为大麻素的临床应用提供了坚实的科学依据，将推动针对慢性炎症性疾病的新型治疗策略开发。