XBB.1.5新冠疫苗诱导持久抗体应答：对祖先株和奥密克戎变异株的交叉保护研究

为应对SARS-CoV-2变异株免疫逃逸问题，Kumar等开展XBB.1.5单价mRNA疫苗研究，发现其诱导的抗体对WA1和XBB.1.5具有持久中和活性（半衰期703/531天），但新兴变异株KP.2/KP.3仍存在逃逸，为疫苗迭代提供关键依据。

　　

随着新冠病毒持续变异，奥密克戎（Omicron）亚型如XBB.1.5、KP.2等通过刺突蛋白（Spike）突变获得免疫逃逸能力，导致基于原始株WA1的疫苗效力下降。尽管2023年更新的二价疫苗（WA1+BA.5）增强了中和广度，但新变异株仍能突破免疫防线。这一困境引发关键科学问题：针对最新变异株设计的单价疫苗能否诱导更持久的保护？其抗体应答的广谱性和衰减规律如何？

为解答这些问题，Kumar团队在《Science Translational Medicine》发表研究，追踪24名接种XBB.1.5单价mRNA疫苗的受试者长达6个月。通过活病毒中和试验（FRNT₅₀）、电化学发光法（MSD）和流式细胞术等，系统评估抗体应答的强度、持久性与交叉反应性。

关键方法

研究纳入24名完成2-3剂原始疫苗±1剂二价疫苗的成人，采集接种前及接种后1/3/6月血样。采用VeroE6/TMPRSS2细胞进行活病毒中和试验（FRNT），MSD平台检测IgG/IgG亚类结合抗体，流式分析记忆B细胞（CD19⁺CD27⁺），并通过磁珠偶联刺突蛋白进行血清耗竭实验评估交叉反应性。

研究结果

1. XBB.1.5疫苗增强对WA1和XBB.1.5的中和活性

接种1月后，中和抗体几何平均滴度（GMT）提升至XBB.1.5的150（21.8倍增长），且对BA.5、EG.5.1等XBB谱系变异株保持活性。动态监测显示WA1中和抗体半衰期达505天（幂律模型），显著长于早期疫苗的60-70天。

2. 刺突蛋白结合抗体呈现亚型特异性变化

IgG1和IgG4对XBB.1.5刺突蛋白结合增幅显著（6.2倍），IgG4占比升高可能反映反复mRNA接种的免疫调节效应。结合抗体半衰期达703天（WA1）和531天（XBB.1.5），提示长效保护潜力。

3. 记忆B细胞以交叉反应型为主

流式检测发现WA1⁺/XBB.1.5⁺双阳性记忆B细胞占比提升2.8倍，而单阳性群体未增加，表明疫苗优先激活识别保守表位的B细胞克隆。

4. 血清耗竭揭示免疫印记现象

WA1刺突蛋白耗竭可消除99%的XBB.1.5抗体反应，反之亦然，证实既往暴露形成的印记主导新疫苗应答。XBB.1.5特异性抗体仅占0.87%，凸显变异株表位应答受限。

5. 对新兴变异株中和能力分化

虽然对BA.2.86和JN.1保持中和（GMT 153-268），但KP.2/KP.3的中和滴度显著降低（GMT 36-55），其刺突蛋白新增的F456L和Q493E突变可能是逃逸关键位点。

结论与意义

该研究首次阐明XBB.1.5单价疫苗诱导的抗体应答具有超长半衰期（>500天）和广谱性，但免疫印记导致对新变异株（如KP.2/KP.3）应答不足。IgG4亚类优势提示需警惕反复接种的潜在耐受风险。这些发现为2024年JN.1系疫苗更新提供理论依据，同时揭示设计突破印记效应的新策略将是未来研究方向。