IIA型前胶原通过BMP/TGFβ-SMAD4信号通路正反馈调控心脏发生转录网络的机制研究

研究人员发现，在哺乳动物心管形成过程中，细胞外基质(ECM)蛋白IIA型前胶原通过调控BMP/TGFβ-SMAD4信号通路，正反馈增强NKX2-5等心脏转录因子活性。该研究揭示了ECM组分在心脏发育中的关键调控作用，为先天性心脏病发病机制提供了新见解。

　　

这项研究揭示了IIA型前胶原(procollagen IIA)在心脏发育过程中的关键调控作用。作为由可变剪接的Col2a1基因编码的细胞外基质(ECM)蛋白，IIA通过其富含半胱氨酸的N端结构域与骨形态发生蛋白(BMP)和转化生长因子-β(TGFβ)相互作用。研究发现，在小鼠心脏发育过程中，核心心脏转录因子(NKX2-5、GATA4、MEF2和SRF)通过顺式调控增强子激活Col2a1基因表达。

令人兴奋的是，IIA缺失(ΔIIA)会导致表达Isl1和Nkx2-5的心脏祖细胞减少，引发类似BMP/TGFβ-SMAD信号通路紊乱的流出道畸形。实验观察到IIA缺失小鼠心脏组织中核内磷酸化SMAD1/5/8(pSMAD1/5/8)水平降低，而复合杂合子(+/ΔIIA; Smad4^+/-)突变体表现出更严重的心脏畸形。转激活实验证实IIA能增强BMP响应性报告基因活性。

这些发现构建了一个精妙的调控环路：心脏转录因子激活Col2a1表达→IIA蛋白通过调节BMP/TGFβ-SMAD4信号通路→反馈增强NKX2-5和GATA4活性→促进第二心区祖细胞特化。该研究不仅首次确立了ECM组分在心脏转录调控网络中的核心地位，还为先天性心脏病的分子机制研究提供了新视角，提示IIA可能是一个潜在的心脏发育异常风险因子。