Xevinapant联合铂类放化疗治疗未切除局部晚期头颈部鳞癌的III期随机研究(TrilynX)：疗效与安全性分析

这篇III期随机研究(TrilynX)评估了凋亡蛋白抑制剂(IAPs) xevinapant联合铂类放化疗(CRT)治疗未切除局部晚期头颈部鳞癌(LA SCCHN)的疗效。结果显示，与安慰剂相比，xevinapant组无事件生存期(EFS)更短(19.4 vs 33.1个月，HR=1.33)，总体生存(OS)更差(HR=1.39)，且≥3级治疗相关不良事件(TEAEs)发生率更高(87.9% vs 80.3%)，提示该联合方案未能改善预后且安全性堪忧。

　　

背景

头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)是全球第六大常见恶性肿瘤，2022年新发病例达891,453例。约60%患者确诊时已处于局部晚期(LA)阶段，其中约50%因无法手术切除而需接受以顺铂为基础的根治性放化疗(CRT)。然而，人乳头瘤病毒(HPV)阴性患者局部或远处复发率高达50%，亟需新的治疗策略。

凋亡蛋白抑制剂(IAPs)在SCCHN中常过表达，通过抑制半胱天冬酶(caspases)促进肿瘤细胞逃避凋亡。Xevinapant作为口服小分子IAP抑制剂，在II期研究中显示出显著的18个月局部控制率(LRC)改善和可控的安全性，5年死亡风险降低超50%。

方法

TrilynX是一项国际多中心、双盲、III期研究，纳入730例未切除LA SCCHN患者(口咽部[仅p16阴性]、下咽部或喉部)，按1:1随机分配至xevinapant(200mg/日，第1-14天，21天为1周期)联合CRT组或安慰剂联合CRT组，共6个周期。CRT包括顺铂(100mg/m²，每周期第2天)和调强放疗(IMRT，70Gy/35次)。主要终点为盲法独立评审委员会(BIRC)评估的无事件生存期(EFS)，次要终点包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。

结果

中位随访18个月时，xevinapant组与安慰剂组的中位EFS分别为19.4个月和33.1个月(HR=1.33)，且xevinapant组OS更差(HR=1.39)。亚组分析显示所有预设亚组均未获益。值得注意的是，xevinapant组远处转移风险显著增高，而局部控制率无差异。

安全性方面，xevinapant组≥3级TEAEs发生率更高(87.9% vs 80.3%)，常见包括贫血(21.4% vs 14.3%)和中性粒细胞减少(19.5% vs 19.4%)。肺炎发生率(9.3% vs 3.7%)及致死性TEAEs(6.0% vs 3.7%)在xevinapant组更突出。治疗中断率(38.2% vs 24.4%)和顺铂剂量降低(中位累积剂量200 vs 275mg/m²)也更常见。

讨论

与II期研究结果相反，TrilynX显示xevinapant联合CRT不仅未改善疗效，反而缩短EFS并增加毒性。可能原因包括：

1. 1.

   早期出现的毒性导致顺铂和放疗剂量降低

2. 2.

   六周期(较II期研究增加三周期)的xevinapant可能增强免疫抑制效应

3. 3.

   患者基线特征差异(如TrilynX中喉癌比例更高)

   特别值得注意的是，xevinapant组较高的远处转移率提示其可能通过促进凋亡(而非免疫原性细胞死亡)削弱了CRT的全身抗肿瘤免疫。

基于这些发现，研究于2024年6月提前终止。该研究首次在III期临床试验中验证IAP抑制剂的疗效，结果为LA SCCHN的治疗策略开发提供了重要启示：单纯增强凋亡通路可能不足以改善预后，未来需探索更精准的联合治疗方案。