新型Abl激酶抑制剂Ponatinib通过激活TNF信号通路促进动脉粥样硬化斑块炎症及心血管事件机制研究

来自国际研究团队的最新成果揭示了抗癌药物Ponatinib引发心血管毒性的分子机制。该研究通过SR-BImut/LDLR-KO、ApoE-KO等基因修饰小鼠模型，结合流式细胞术和活体显微镜技术，首次证实Ponatinib通过激活TNF/TNFR2信号通路，上调内皮细胞黏附分子（P-selectin、ICAM1、VCAM1），促进血小板-白细胞聚集，最终导致动脉粥样硬化斑块炎症和心肌梗死/卒中。而新型抑制剂Asciminib则未表现类似毒性，为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床选择提供重要依据。

　　

在抗癌药物研发领域，第一代Abl酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(imatinib)虽疗效显著却存在耐药问题。新一代药物Ponatinib虽克服了耐药性，却意外引发心肌梗死(MI)和卒中等动脉血栓事件。这项突破性研究通过多维度实验揭示：在易发动脉粥样硬化的SR-BI^mut/LDLR双敲除小鼠中，Ponatinib显著加速了致命性心血管事件的发生。

深入机制研究发现，Ponatinib能特异性激活肿瘤坏死因子(TNF)信号通路——促使内皮细胞表面TNF受体2(TNFR2)膜转运，进而上调P-选择素、细胞间黏附分子1(ICAM1)和血管细胞黏附分子1(VCAM1)的表达。活体显微镜下可见，经Ponatinib处理的小鼠肠系膜血管中，白细胞滚动黏附现象显著增加，血小板-白细胞聚集体大量形成。更令人警惕的是，在ApoE敲除小鼠的动脉斑块中，Ponatinib处理导致坏死核心扩大和炎症加剧，形成易破裂的"火山口样"高危斑块。

研究团队通过siRNA基因沉默和药理抑制剂证实，阻断TNFR2可完全逆转Ponatinib的内皮激活效应。而最新获批的变构抑制剂Asciminib在所有实验中均未表现类似毒性，这为临床解决"抗癌or保心"的两难抉择提供了新选择。该发现不仅阐明了TKIs心血管毒性的"罪魁祸首"，更提示TNFR信号通路可能成为肿瘤心脏病学的重要干预靶点。