综述：表观遗传重塑：揭示运动缓解神经病理性疼痛的内源性机制

这篇综述系统阐述了运动通过表观遗传调控（DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白修饰和m6A mRNA修饰）改善神经病理性疼痛（NP）的分子机制，为开发非药物镇痛方案提供了新视角。文章整合动物模型（CCI/SNL）和临床证据，揭示了miR-145-5p/Cacna2d1、HDAC2/Kv1.2等关键靶点的调控关系，强调运动诱导的表观遗传重塑可作为NP治疗的生物标志物和干预靶点。

　　

表观遗传修饰与神经病理性疼痛的舞蹈

在疼痛研究领域，神经病理性疼痛（NP）犹如顽固的幽灵，困扰着全球7%-10%的人群。国际疼痛研究协会将其定义为由躯体感觉系统直接损伤或疾病引发的疼痛，17%患者甚至认为其生活质量"比死亡更糟糕"。传统药物治疗的局限性促使科学家将目光投向运动干预和表观遗传机制——这个连接环境与基因的神秘桥梁。

神经系统的表观遗传交响曲

表观遗传修饰如同精密的分子指挥家，调控着神经系统的发育与功能。DNA甲基化在神经发育中扮演稳定器角色，人类颞叶新皮质的研究显示，50个基因位点的甲基化状态会伴随终生学习不断变化。非编码RNA家族中，miRNA-1-3p通过调控CCL2影响星形胶质细胞活化，而circSHOC2则作为miR-7670-3p的海绵保护神经元。组蛋白修饰则像动态的化学开关，H3K9乙酰化水平的变化直接影响疼痛相关基因的转录活性。新兴的m⁶A mRNA修饰通过METTL3/YTHDF2轴调控BDNF等疼痛相关基因的翻译效率，构成第四维调控网络。

疼痛记忆的表观遗传密码

神经损伤后，背根神经节（DRG）上演着精彩的表观遗传重编程。全基因组测序揭示，外周神经损伤导致DRG中6.5% CpG位点低甲基化，1.4%高甲基化。其中钾通道基因Kcna₂启动子的异常甲基化会显著降低其表达，而BDNF基因的去甲基化则增强其疼痛促进作用。在脊髓水平，FTO介导的m⁶A去甲基化通过G9a/MOR通路维持慢性疼痛状态，这解释了为何FTO抑制剂能同时缓解NP和吗啡耐受。

非编码RNA则构成精密的调控网络：在脊髓中，lncRNA SNHG5/miR-154-5p/CXCL13轴激活神经胶质细胞；circ0005075通过miR-151a-3p/NOTCH2信号促进NP。临床研究更发现血清miR-19a-3p和miR-30c-5p可作为NP诊断标志物，其水平与疼痛强度呈正相关。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族成员各司其职：HDAC2特异性调控DRG中Kv1.2的表达，而脊髓中的HDAC1则通过H3K9去乙酰化激活小胶质细胞。有趣的是，组蛋白乙酰转移酶p300/CBP通过BDNF/Cox-2通路参与疼痛维持，姜黄素的镇痛作用正是通过抑制其活性实现。

运动干预的表观遗传芭蕾

动物研究揭示，运动如同精准的表观遗传 sculptor，重塑疼痛相关分子的表达格局。游泳训练使CCI模型鼠DRG中miR-145-5p表达上调，其靶向抑制Cacna2d1（电压门控钙通道α₂δ₁亚基）的表达，显著改善机械性痛觉超敏。类似地，4周游泳训练通过上调miR-96，同时下调Nav1.3和炎症因子TNF-α/IL-6的表达。

在组蛋白修饰层面，跑台运动使神经损伤小鼠脊髓中HDAC1活性降低，伴随H3K9乙酰化水平回升。强迫游泳应激（FS）则通过增加前扣带回皮层（ACC）和岛叶（IC）的H3乙酰化，调控pCREB和ΔFosB等转录因子活性。

最新突破性研究发现，6周游泳预康复训练通过逆转DRG中Ryr1基因启动子的异常高甲基化，预防NP发生。虽然m⁶A修饰在运动镇痛中的作用尚待阐明，但基础研究显示长期运动可下调海马FTO表达，增加m⁶A修饰水平，这为探索运动-m⁶A-NP轴提供了线索。

未来研究的交响乐章

现有证据描绘出运动-表观遗传-NP的初步路线图：外周组织（DRG/坐骨神经）主要呈现DNA甲基化和非编码RNA的改变，脊髓背角以组蛋白修饰和lncRNA调控为主，而脑区（RVM/ACC）则更多涉及组蛋白乙酰化变化。这些发现为开发基于表观遗传的生物标志物和靶向干预策略奠定基础，同时也提示需要建立更系统的研究框架，整合多组学数据和临床转化研究，最终谱写运动镇痛的新乐章。