综述：季节性周期基于遗传和表观遗传机制对类风湿性关节炎的影响

这篇综述系统阐述了季节性周期通过遗传（GWAS基因、HLA-DRB1共享表位）和表观遗传（DNA甲基化、miRNA、组蛋白修饰）机制调控类风湿性关节炎（RA）的分子机制，揭示了冬季气候通过上调IL-6、TNF-α等促炎因子加剧RA发作的生物学通路，为季节性免疫稳态失衡提供了新见解。

　　

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种以滑膜增生和骨侵蚀为特征的自身免疫性疾病，全球患病率达1%。其发病机制涉及遗传与环境因素的复杂交互，其中季节性变化（如冬季低温高湿）被报道可显著加重关节症状。抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）和类风湿因子（RF）作为RA特异性标志物，其表达水平呈现地理和季节性差异，提示气候因素可能通过表观遗传调控影响免疫耐受。

流行病学

RA患病率存在显著地域差异：北欧人群（0.5%-1.1%）高于南欧（0.3%-0.7%）和加勒比地区（0.2%-0.3%）。纬度相关的气候参数（日照时长、温湿度）与发病率正相关，如日本冬季RA活动度较秋季升高30%。2050年全球RA患者预计增长80.2%，凸显探究环境驱动机制的紧迫性。

遗传组分

HLA基因：HLA-DRB1第三高变区共享表位（SE）与抗CCP强相关，携带双SE等位基因者的疾病风险较阴性者高11.79倍。SE等位基因呈现人群特异性分布，如HLA-DRB1 * 13:01在韩国人群为风险因子，而在日本人群却具保护作用。

非HLA基因：GWAS鉴定的PTPN22（rs2476601）、STAT4（rs7574865）等风险变异通过调控T细胞活化阈值影响季节性免疫应答。染色体1、2、6为RA易感基因富集热点，其中IL-6R（rs2228145）的eQTL分析显示冬季表达量显著上调。

季节性影响机制

冬季低温通过以下途径加剧RA：

1. 1.

   细胞因子失调：气压降低直接诱导滑膜成纤维细胞IL-6/IL-8表达，激活IL-17正反馈环路；

2. 2.

   表观遗传重编程：维生素D缺乏导致DNMT1活性降低，全基因组低甲基化使CCR6等趋化因子基因去抑制；

3. 3.

   miRNA调控：miR-146a/miR-155在冬季血浆中表达升高，靶向抑制Treg细胞功能。

表观遗传景观

DNA甲基化：RA患者T细胞中CTLA-4启动子区（cg23325723）高甲基化阻碍NF-AT结合，导致免疫检查点失效。滑膜细胞TRAF2基因低甲基化促进MMP-1/3/9表达，加速软骨降解。

组蛋白修饰：RA滑膜组织HDAC1/2表达下降，H3K27ac在MMP-1启动子区富集，增强其转录活性。

miRNA网络：季节性差异表达的miR-21（冬季上调）通过PTEN/AKT通路促进Th17分化，而夏季高表达的miR-124a则通过CDK2抑制滑膜增生。

结论与展望

季节性气候通过"遗传变异-表观修饰-免疫失调"三级联反应调控RA活动度。未来需开展纵向多组学研究，明确HLA-DRB1^SE等位基因与气候参数的交互模式，并开发基于miRNA的季节性治疗策略。表观遗传时钟或可成为预测RA季节性发作的新型生物标志物。