综述：铁死亡与骨代谢疾病：Nrf2/HO-1信号轴的双重调控作用

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）在骨代谢疾病中的调控机制，聚焦核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）信号轴通过氧化应激防御、铁代谢重编程和脂质过氧化抑制对骨细胞（osteoblasts/osteoclasts/osteocytes）命运的双向调控作用，为骨质疏松（osteoporosis）和骨坏死（osteonecrosis）的靶向治疗提供新视角。

　　

铁死亡与骨代谢疾病：Nrf2/HO-1信号轴的双重调控作用

引言

骨稳态的维持依赖于成骨细胞（osteoblasts）与破骨细胞（osteoclasts）的动态平衡。近年研究发现，铁死亡——一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的细胞死亡方式，通过调控骨细胞功能参与骨质疏松和骨坏死的病理过程。核因子E2相关因子2（Nrf2）及其下游靶基因血红素加氧酶-1（HO-1）构成的信号轴在此过程中展现出双重角色：既可通过抗氧化防御保护骨细胞，又可能因铁超载（iron overload）加剧脂质过氧化。

Nrf2/HO-1通路的结构与功能

Nrf2作为氧化应激应答的核心转录因子，通过碱性亮氨酸拉链（bZIP）结构域结合抗氧化反应元件（ARE），激活HO-1等靶基因表达。HO-1催化血红素降解为Fe²⁺、一氧化碳（CO）和胆绿素（BV），其中Fe²⁺通过芬顿反应（Fenton reaction）促进活性氧（ROS）生成，而BV/CO则发挥抗氧化效应。这种代谢产物的双向作用使Nrf2/HO-1通路成为调控铁死亡的"分子开关"。

铁死亡在骨稳态中的异质性作用

成骨细胞：对铁死亡高度敏感。GPX4失活或谷胱甘肽（GSH）耗竭会导致脂质过氧化积累，抑制成骨分化标志物（RUNX2/Osterix）表达。Nrf2激活可通过上调SLC7A11和FTH1维持铁稳态，保护成骨功能。

破骨细胞：呈现浓度依赖性反应。适度ROS促进NFATc1/c-Fos信号增强骨吸收，但过量Fe²⁺诱发铁死亡会破坏其功能。

间充质干细胞（MSCs）：铁超载通过耗竭GSH损害其干性（stemness），而HO-1衍生的CO可通过p38 MAPK通路促进血管生成。

治疗靶点与转化前景

针对骨质疏松，萝卜硫素（sulforaphane）通过修饰Keap1半胱氨酸残基激活Nrf2，改善卵巢切除模型的骨密度。对于糖皮质激素性骨坏死，铁螯合剂去铁胺（DFO）联合脂质抗氧化剂ferrostatin-1可协同抑制芬顿反应。纳米递药系统（如姜黄素纳米粒）通过p62介导的Keap1降解实现骨靶向治疗。

挑战与展望

当前研究需解决三大矛盾：Nrf2激活的时空特异性、HO-1代谢产物的剂量依赖性效应，以及铁死亡在不同骨细胞中的阈值差异。开发组织特异性Nrf2调节剂和智能化铁载体，将是未来骨代谢疾病精准治疗的关键突破点。