生长激素通过调控视网膜微胶质细胞形态与炎症反应保护视神经损伤后的视觉功能

这篇研究揭示了生长激素（GH）在视神经挤压损伤（ONC）模型中的神经保护机制。通过皮下注射GH（0.5 mg/kg/12 h），研究发现GH显著降低促炎因子（IL-6、TNFα、IL-18）表达，抑制NF-κB通路激活，并维持微胶质细胞分支复杂度（通过Iba1骨架与分形分析验证）。14天治疗后，GH组视杯直径缩小28%，视动反射（OKT）功能恢复接近假手术水平，证实GH通过双重调控神经炎症与微胶质细胞表型（CD86+/CD206+平衡）实现视网膜结构与功能保护。

　　

引言

神经炎症是中枢神经系统损伤后的关键病理过程，涉及小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞的激活。在视网膜中，视神经挤压（ONC）会触发促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNFα）释放，导致血-视网膜屏障破坏和视网膜神经节细胞（RGCs）凋亡。生长激素（GH）作为一种神经营养因子，在胚胎发育至衰老过程中均发挥重要作用。既往研究发现，GH受体（GHR）广泛分布于视网膜各层，但其在成熟视觉系统中的抗炎机制尚未明确。

材料与方法

实验选用6周龄雄性Wistar大鼠，通过显微手术实施ONC（2 mm距视盘处挤压10秒），术后每12小时皮下注射牛重组GH（0.5 mg/kg）。分别在24小时和14天后采集视网膜样本，通过qPCR、ELISA和Western blot分析炎症因子（IL-6、TNFα）及微胶质标志物（Iba1、CD86、CD206）。微胶质形态采用ImageJ骨架分析和FracLac分形维数（Db）量化。视觉功能通过眼底成像和视动反射（OKT）评估，SIM-A9小胶质细胞系用于验证GH对NF-κB通路的调控作用。

结果

GH的早期抗炎效应

ONC后24小时，视网膜中IL-6和TNFα mRNA表达显著升高（p < 0.01），而GH治疗组分别降低53%和41%（p < 0.05）。ELISA显示TNFα蛋白水平在ONC组增加2.1倍，GH干预后回落至基线（p < 0.05）。微胶质形态分析表明，ONC导致分支数量减少67%（p < 0.001），而GH组保留39%的复杂度（p < 0.05）。分形维数（Db）在损伤组降至1.42±0.03，GH组维持在1.58±0.04（正常组1.63±0.02），提示GH维持了微胶质细胞的稳态形态。

长期保护与功能恢复

14天后，GH组视杯直径较ONC组缩小18%（p < 0.05），接近假手术水平。视动反射测试中，GH治疗使空间频率阈值恢复至0.33±0.02 c/d（ONC组0.12±0.01 c/d，p < 0.01）。值得注意的是，GH选择性上调抗炎因子TGF-β1（p < 0.05），同时抑制M1表型标志物CD86（p < 0.01）。

体外机制验证

在LPS刺激的SIM-A9细胞中，GH处理6小时使磷酸化p65（NF-κB关键亚基）降低44%（p < 0.01），并抑制IL-6分泌达51%（p < 0.001）。TGF-β1 mRNA表达增加1.8倍（p < 0.05），表明GH通过JAK/STAT与NF-κB交叉对话调控微胶质极化。

讨论

本研究首次阐明GH通过“形态-功能”双重调控发挥视网膜保护作用：

1. 1.

   炎症稳态：GH抑制经典促炎通路（如TNFα-TNFRSF1A轴），同时促进M2型微胶质标志物CD206表达；

2. 2.

   结构维护：分形分析显示GH维持微胶质细胞分支复杂度（Db > 1.5），可能通过PI3K/Akt通路减少胞体收缩；

3. 3.

   功能代偿：尽管ONC导致80% RGCs损失，残余神经元在GH作用下可能通过突触可塑性（如突触素上调）实现视动反射部分恢复。

局限性包括未评估雌性动物（已知雌激素干扰GH信号）及直接 phagocytosis 数据。未来研究可结合单细胞测序解析GH对 Müller 细胞-微胶质 crosstalk 的影响。

结论

GH作为内源性神经免疫调节剂，通过抑制NF-κB通路、维持微胶质形态复杂性及促进抗炎表型转换，有效减轻ONC后的视网膜变性。其快速（24小时）与持续（14天）的保护效应为视神经病变（如青光眼）提供了潜在治疗策略。