综述：三阴性乳腺癌分子分型与靶向治疗研究进展

这篇综述系统阐述了三阴性乳腺癌(TNBC)的分子分型(BL1/BL2/IM/M/LAR)和靶向治疗突破，重点分析了PARP抑制剂(olaparib/talazoparib)、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂(apelisib/ipatasertib)、抗血管生成药(bevacizumab/apatinib)及抗体偶联药物(SG/DS-8201a)的临床价值，为TNBC精准治疗提供新思路。

　　

1 Introduction

三阴性乳腺癌(TNBC)作为ER/PR/HER2均阴性的乳腺癌亚型，占乳腺癌总数15%-20%。其高度异质性、强侵袭性和易转移特性导致传统化疗效果有限，5年生存率不足15%。基因组学进展推动TNBC分子分型体系建立，为突破治疗困境提供新方向。

2 Molecular typing of TNBC

2.1 Lehmann typing

2011年Lehmann团队首次基于587例患者基因表达谱提出六分型：

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  BL1/BL2型：高表达细胞周期相关基因，对铂类敏感(BL1)或mTOR抑制剂敏感(BL2)

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  IM型：富集免疫细胞相关基因，PD-1/PD-L1抑制剂潜在有效

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  M/MSL型：上皮间质转化(EMT)特征，可用Src抑制剂达沙替尼

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  LAR型：雄激素受体(AR)高表达，对AR拮抗剂比卡鲁胺敏感

2016年优化为四型(BL1/BL2/M/LAR)，证实BL1型新辅助病理完全缓解率(pCR)达52%，而LAR型仅10%。

2.2 Burstein typing

2015年Burstein团队提出新四分型：

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  BLIA型：STAT信号激活，预后最佳

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  BLIS型：高表达免疫抑制分子VTCN1，预后最差

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  MES型：生长因子受体富集

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  LAR型：CCND1/FGFR2基因扩增

2.3 Fudan typing

复旦大学团队2019年建立临床实用分型：

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  LAR型：CDK4/6抑制剂+AR抑制剂联合治疗

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  IM型：免疫细胞浸润丰富

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  BLIS型：BRCA1/2突变，铂类敏感

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  MES型：PI3K/AKT通路突变

创新性开发AR/FOXC1/CD8/DCLK1免疫组化替代方案，临床推广价值显著。

3 Targeted therapy for TNBC

3.1 PARP抑制剂

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  OlympiAD试验：olaparib使gBRCA突变患者无进展生存期(PFS)延长至7.0月

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  EMBRACA试验：talazoparib治疗组客观缓解率(ORR)达62.6%

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  耐药机制与FANCI过表达相关

3.2 PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

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  LOTUS试验：ipatasertib+紫杉醇使PIK3CA突变患者PFS延长至9.0月

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  FAIRLANE研究：ipatasertib新辅助治疗提高pCR率

3.3 抗血管生成药

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  RIBBON1试验：贝伐珠单抗组中位PFS达6.0月

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  阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗ORR显著提升

3.4 AR抑制剂

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  比卡鲁胺治疗AR+患者临床获益率(CBR)19%

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  恩杂鲁胺中位总生存期(OS)达17.6月

3.5 抗体偶联药物(ADC)

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  SG(戈沙妥珠单抗)：ASCENT试验证实ORR提升7倍(35% vs 5%)

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  DS-8201a：DESTINY-Breast04试验中HER2低表达组PFS延长5.6月

3.6 CDK抑制剂

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  LAR型对帕博西尼敏感

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  与奥拉帕利联用显示协同效应

4 Summary and outlook

TNBC精准治疗仍需解决三大挑战：

1. 1.

   开发基于分子分型的快速检测技术

2. 2.

   探索克服PARPi耐药的新策略

3. 3.

   优化ADC药物组合方案

   随着Fudan分型的临床普及和新型ADC药物的涌现，TNBC治疗正迈向"分类而治"的新纪元。