TBA-MLR评分系统：肝细胞癌术后代谢-免疫预后生物标志物的创新构建与临床验证

本研究创新性地将血清总胆汁酸（TBA）与单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）整合为TBA-MLR评分系统，通过508例肝细胞癌（HCC）根治性切除术患者的回顾性队列分析，证实其可突破传统BCLC分期和AFP的局限，精准识别隐匿性高风险患者（如BCLC 0-A期5年OS仅22.6%）。该评分通过最大化秩统计确定阈值（RFS：TBA>11.7 μmol/L+MLR>0.26；OS：TBA>14 μmol/L+MLR>0.32），展现卓越的长期预测效能（5年AUC 0.771-0.779），为个体化术后管理提供代谢-免疫交互机制的新视角。

　　

引言：破解肝癌术后复发的代谢-免疫密码

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌75-85%，根治性切除术后5年复发率高达50-70%。传统BCLC分期依赖解剖特征，但无法解释同分期患者>3倍的生存差异。血清总胆汁酸（TBA）通过FXR/TGR5信号通路促进基因组不稳定和PD-L1上调，而单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）反映免疫失衡——两者协同塑造促肿瘤微环境。这种"代谢-免疫串扰"机制为新型生物标志物开发提供突破口。

方法学：从数据挖掘到模型构建

研究纳入2015-2021年508例HCC根治术患者，术前48小时检测空腹TBA及炎症指标（MLR、NLR、SII等）。通过最大化秩统计确定TBA/MLR最佳截断值（RFS：TBA>11.7 μmol/L，MLR>0.26；OS：TBA>14 μmol/L，MLR>0.32），并构建0-2分三级评分系统。采用1000次Bootstrap验证稳定性，通过DeLong检验比较与传统标志物的预测效能。

结果揭示：双重标记的协同效应

• 阈值动力学：TBA对OS的预测阈值（14 μmol/L）高于RFS（11.7 μmol/L），提示代谢紊乱对远期生存影响更显著

• 风险分层：高分患者（2分）5年OS仅19.1%，显著低于低分组85.3%（HR=4.07），且在BCLC 0-A期患者中成功识别出22.7%的高危亚群（5年OS 22.6% vs 86.2%）

• 预测优势：5年AUC达0.771（RFS）和0.779（OS），较AFP（AUC 0.534）提升46%

临床转化价值

该评分系统展现出三大临床突破：

1. 1.

   精准识别"隐形高危"：在AFP<400 ng/mL患者中，21.9%被重新划分为高危组，其5年OS仅31.9%

2. 2.

   动态预测增益：随时间推移ΔAUC增加0.115，尤其适合长期监测

3. 3.

   治疗指导意义：高分患者对TACE无响应（48个月OS趋近0），提示需转向PD-1抑制剂等系统治疗

机制探讨：从实验室到临床的闭环验证

• 代谢层面：高TBA通过线粒体ROS诱导DNA损伤，并通过IL-17A/STAT3通路促进EMT

• 免疫层面：MLR>0.32患者单核细胞M2极化增强，CD8⁺T细胞浸润减少

• 交叉对话：胆汁酸通过TGR5激活单核细胞分泌IL-10，形成免疫抑制正反馈

局限与展望

研究受限于单中心回顾性设计（70.9%为HBV相关HCC），未来需在HCV/酒精性HCC队列验证。未纳入手术方式（解剖性/非解剖性切除）等混杂因素，建议通过多组学整合进一步提升模型精度。

结论

TBA-MLR评分首次实现代谢-免疫双维度预后评估，其"时间增益效应"和跨分期识别能力，为HCC术后精准医疗提供可操作性工具。特别是对AFP阴性患者的风险分层，填补了当前临床决策的空白领域。