新型钾竞争性酸阻滞剂Linaprazan Glurate（X842）的体内外药理学特性研究及其在胃酸分泌障碍治疗中的潜力

本文系统研究了新型钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB）前药Linaprazan Glurate（X842）的体内外药理学特性。通过药代动力学分析、H+/K+-ATP酶抑制实验及胃酸分泌抑制模型，证实X842可快速转化为活性代谢物Linaprazan，在体内表现出快速起效和持久作用的特点，其抑制效能显著优于对照药物Vonoprazan，为胃食管反流病（GERD）等酸相关疾病提供了潜在的新型治疗选择。

　　

新型钾竞争性酸阻滞剂Linaprazan Glurate（X842）的药理学特性研究

引言：

胃酸分泌异常是胃食管反流病（GERD）和消化性溃疡的主要病理因素。尽管质子泵抑制剂（PPIs）自1980年代以来一直是抑制胃酸分泌的主要药物，但其起效慢、作用不稳定等局限性促使研究者开发新型钾竞争性酸阻滞剂（P-CABs）。P-CABs通过非共价结合H⁺/K⁺-ATP酶发挥快速持久的抑酸作用。本研究旨在系统评价新型P-CAB前药X842的体内外药理学特性。

材料与方法：

实验方案获得上海美迪西生物医药股份有限公司动物伦理委员会批准。药代动力学研究采用SD大鼠和比格犬模型，通过静脉和口服给药评估X842及其代谢物Linaprazan的血药浓度。H⁺/K⁺-ATP酶抑制实验采用兔胃腺体制备的酶源，通过Malachite Green比色法测定抑制率。胃酸抑制实验采用吡咯结扎大鼠模型，测定胃内容物体积和总酸度。

结果：

药代动力学特征显示，X842在体内迅速转化为Linaprazan，雌性大鼠的口服生物利用度（27%）显著高于雄性（11%）。体外实验中，X842对H⁺/K⁺-ATP酶的半数抑制浓度（IC₅₀）为436.20 nM，弱于Linaprazan（40.21 nM）和Vonoprazan（17.15 nM），且抑制作用严格依赖K⁺存在。但在吡咯结扎大鼠模型中，X842表现出剂量依赖性胃酸抑制，1.5 mg/kg剂量组的抑制率达85%，其半数有效剂量（ID₅₀，0.55 mg/kg）显著优于Vonoprazan（2 mg/kg）。

讨论：

作为Linaprazan的前药，X842通过结构修饰解决了母体药物作用持续时间短的问题。其谷氨酸酯化修饰延长了药物半衰期，增强了胃组织滞留能力（组织/血浆AUC_0-48h达13.03-17.94）。独特的双相药效学机制使其既保留前药本身的弱抑制作用，又通过代谢产物发挥强效抑酸效果。与Vonoprazan相比，X842单次给药即可维持24小时胃酸抑制，避免了临床常用的每日两次给药方案。

药理学特性分析表明，X842具有三大优势：1）快速起效特性满足GERD急性发作需求；2）持续作用有效控制夜间酸突破；3）前药设计降低肝脏毒性。虽然大鼠模型中观察到显著的性别差异，但犬类和人体试验显示一致的药代动力学特征，这主要归因于不同物种CYP3A酶系的表达差异。

结论：

X842作为新型P-CAB前药，通过优化药代动力学参数和双重作用机制，实现了快速起效和持久抑酸的理想特性。其在动物模型中表现出的高效能和长半衰期特点，使其成为治疗严重酸相关疾病的有潜力的候选药物，特别是对PPIs治疗无效的患者群体具有重要临床价值。