综述：细胞死亡通路在呼吸道病毒感染和疫苗接种中的作用：同一枚硬币的两面

这篇综述深入探讨了细胞死亡通路（如凋亡、焦亡、坏死性凋亡和铁死亡）在呼吸道病毒感染（如IAV和SARS-CoV-2）和疫苗免疫中的双重作用，揭示了其通过DAMPs（损伤相关分子模式）和炎症小体（NLRP3）等机制调控免疫反应与病理损伤的平衡，为抗病毒治疗和疫苗设计提供了新靶点。

　　

1 引言

细胞死亡是维持稳态的核心生理过程，但在病毒感染中可能演变为“双刃剑”。调控性细胞死亡（RCD）包括凋亡（非炎症性）、焦亡（依赖Gasdermin蛋白裂解）、坏死性凋亡（RIPK1-RIPK3-MLKL轴驱动）和铁死亡（铁依赖性脂质过氧化），其分子机制各异。例如，ZBP1感知病毒RNA后激活NLRP3炎症小体，通过caspase-1切割GSDMD触发焦亡；而IFN-γ诱导的铁死亡则通过IDO1促进上皮细胞损伤。这些通路与PRRs（如TLR3/4、RIG-I）协同，形成复杂的免疫调控网络。

2 病毒感染中的细胞死亡与DAMP通路

有害效应：IAV感染中，ZBP1通过识别病毒蛋白激活RIPK3-MLKL介导的坏死性凋亡，招募中性粒细胞加剧肺损伤；SARS-CoV-2则通过Z-RNA/ZBP1轴触发上皮细胞坏死性凋亡，导致屏障破坏。此外，IAV血凝素（HA）诱导肺泡上皮细胞铁死亡，而SARS-CoV-2核衣壳蛋白可双向调控NLRP3炎症小体，凸显病毒对死亡通路的“劫持”策略。

有益作用：适度激活的NLRP3炎症小体可增强IAV清除，caspase-1缺陷小鼠因中性粒细胞募集不足而死亡率升高。有趣的是，铁死亡诱导剂mFeS能直接破坏病毒包膜脂质，为抗流感治疗提供新思路。相比之下，SARS-CoV-2通过抑制I型干扰素逃逸早期免疫，导致后期细胞死亡风暴，提示干预时机的重要性。

3 疫苗应答中的细胞死亡与DAMP通路

灭活流感疫苗通过淋巴结巨噬细胞坏死样死亡释放IFN-β，激活DC并促进B细胞应答。佐剂机制中：

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  铝佐剂：通过溶酶体破裂触发坏死，释放尿酸和宿主DNA（DAMPs），但NLRP3炎症小体对适应性免疫非必需；

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  角鲨烯乳液（MF59/AS03）：依赖RIPK3介导的巨噬细胞坏死性凋亡和ATP释放，激活Batf3⁺ DC以增强CD8⁺ T细胞应答；

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  皂苷QS-21：在AS01中与MPLA协同激活NLRP3，并释放HMGB1（DAMP），但单独使用可能降低疫苗效力。

4 结语

靶向细胞死亡通路的疗法需平衡“促免疫”与“抗炎”效应。例如，RIPK3激酶抑制剂UH15-38选择性抑制IAV的坏死性凋亡而不影响凋亡，而临床批准的IL-6R抑制剂（托珠单抗）可缓解SARS-CoV-2细胞因子风暴。未来研究需解析不同疫苗平台（如mRNA）中RCD的作用，并优化时空特异性调控策略，以实现感染控制与免疫记忆的双赢。