综述：内质网应激在肺癌中的作用

这篇综述系统阐述了内质网应激（ER stress）在肺癌中的调控机制，重点分析了肿瘤微环境（TME）中缺氧、氧化应激等因素通过未折叠蛋白反应（UPR）和ER相关降解（ERAD）通路影响肺癌细胞的EMT、凋亡、自噬及耐药性，并探讨了靶向PERK/IRE1α/ATF6通路的治疗策略。

　　

内质网应激：肺癌的“双刃剑”调控网络

引言

肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤，其进展与肿瘤微环境（TME）中的内质网应激（ER stress）密切相关。基因组不稳定性和代谢异常导致肺癌细胞持续暴露于缺氧、氧化应激等压力下，触发未折叠/错误折叠蛋白在内质网腔积累，进而激活适应性反应——未折叠蛋白反应（UPR）和ER相关降解（ERAD）。

UPR与ERAD：细胞的自救机制

内质网是蛋白质折叠和钙离子储存的关键场所。当应激发生时，跨膜蛋白IRE1α、PERK和ATF6脱离分子伴侣GRP78/BiP，启动三条分支通路：

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  PERK-eIF2α通路：磷酸化eIF2α抑制蛋白合成，同时激活ATF4和促凋亡因子CHOP；

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  IRE1α-XBP1通路：通过剪切XBP1 mRNA促进ERAD，但持续应激会引发非特异性mRNA降解（RIDD）；

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  ATF6通路：被S1P/S2P蛋白酶剪切后入核调控ERAD基因。

ERAD则通过E3泛素连接酶复合物（如Hrd1、gp78）识别错误折叠蛋白，经p97 ATP酶将其转运至胞质由蛋白酶体降解。

肿瘤微环境中的应激驱动因素

1. 1.

   缺氧：破坏二硫键形成，抑制ERO-1α/PDI氧化折叠途径；

2. 2.

   氧化应激：活性氧（ROS）通过iNOS/ATF4/DDIT3通路加剧钙离子泄漏；

3. 3.

   酸中毒：Warburg效应导致ASIC1α通道激活，引发钙超载；

4. 4.

   谷氨酰胺缺乏：扰乱己糖胺通路（HBP），影响蛋白质O-GlcNAc修饰。

ER stress与肺癌恶性行为

1. 1.

   EMT调控：UBQLN1缺失通过Smad2/3-Src轴促进Vimentin表达，抑制E-Cadherin；

2. 2.

   凋亡双相性：CHOP上调Bax/Bim，而IRE1α-TRAF2-ASK1复合物激活JNK-Caspase-3级联；

3. 3.

   自噬悖论：Sestrin2通过AMPK缓解应激，但Crassolide诱导线粒体ROS导致铁死亡；

4. 4.

   耐药性：表面GRP78（sGRP78）通过Akt通路介导顺铂耐药，而CHOP增强化疗敏感性；

5. 5.

   免疫调节：PERK上调PD-L1促进T细胞耗竭，但CRT暴露可激活树突细胞（DCs）吞噬。

靶向治疗策略

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  PERK抑制剂：GSK2606414阻断ATF4-CHOP轴，ISRIB逆转KRAS突变耐药；

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  IRE1α抑制剂：STF-083010抑制XBP1剪切，Sunitinib-D10阻断激酶活性；

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  ATF6抑制剂：褪黑素通过MT1/2受体抑制α-SMA，减轻肺纤维化。

挑战与展望

尽管靶向ER stress在肺癌治疗中潜力巨大，但通路交叉性和细胞特异性仍是难点。未来需结合多组学数据开发精准干预策略，例如联合免疫检查点抑制剂或代谢调节剂，以平衡促生存与促凋亡信号的“双刃剑”效应。