综述：抗结核药物靶点及新型治疗策略研究进展

这篇综述系统总结了结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)的关键药物靶点研究进展，包括细胞壁合成（DprE1/Rv3790、KasA、InhA等）、核酸代谢（RNAP、DNA旋转酶）、能量代谢（ATP合酶、细胞色素bc1:aa3复合体）和铁死亡（BACH1、Rv1324）相关通路，并探讨了抗菌肽(AMPs)、宿主导向疗法(HDT)和纳米颗粒等新型治疗策略，为开发更安全高效的抗结核药物提供了理论依据。

　　

抗结核药物靶点及新型治疗策略研究进展

2 抗结核药物靶点

2.1 细胞壁合成关键酶

结核分枝杆菌(Mtb)异常厚实的细胞壁是其固有耐药性的主要屏障。近年研究发现，阿拉伯半乳聚糖(AG)合成通路中的Rv3806c膜结合磷酸核糖转移酶通过催化DPPR生成，其突变可导致乙胺丁醇(EMB)耐药。DprE1(Rv3790)作为AG前体合成的限速酶，已成为BTZ-043等临床候选药物的作用靶点。在分枝菌酸(MAs)合成通路中，β-酮脂酰-ACP合酶I(KasA)通过正协同效应选择性识别C₁₈受体，其抑制剂BMVC-8C3O能有效穿透耐药菌生物被膜。FadD32和Pks13作为MAs合成的关键酶，其晶体结构解析为药物设计提供了新思路。

2.2 核酸代谢相关靶点

RNA聚合酶(RNAP)β亚基的rpoB基因突变（如Ser531Leu）导致利福平耐药，新型苯并恶嗪利福霉素(bxRIFs)可克服常见耐药突变。DNA旋转酶GyrB亚基ATP酶抑制剂G24的活性较诺氟沙星提高16倍，为克服氟喹诺酮耐药提供了新选择。胸苷酸激酶(TMPK)与人类同源性仅22%，其四氢嘧啶酮衍生物对耐多药结核病(MDR-TB)菌株显示抑制活性。

2.3 能量代谢关键靶点

ATP合酶双重抑制剂BB2-50F-6可同时抑制琥珀酸脱氢酶，与现有药物联用显著增强杀菌效果。细胞色素bc1:aa₃复合体抑制剂特拉西贝(Q203)已进入II期临床，与PBTZ169联用呈现显著协同效应。分支酸变位酶(CM)作为芳香族氨基酸合成的关键酶，其抑制剂3b和3c通过"营养饥饿"机制选择性杀灭细菌。

2.4 铁死亡相关靶点

转录因子BACH1通过抑制Nrf2活性下调GPX4表达，促进脂质过氧化。Mb3523c蛋白与宿主HSP90结合后引发分子伴侣介导的自噬(CMA)，导致GPX4降解。分泌蛋白Rv1324具有硫氧还蛋白功能，通过双重调控氧化防御和铁死亡促进持留感染。

3 结核病治疗新策略

3.1 抗菌肽(AMPs)

真菌抗菌肽plectasin衍生物NZX对临床菌株的疗效与利福平相当。D-ALK肽与异烟肼(INH)联用干粉吸入剂可克服katG突变导致的耐药性，其多靶点作用机制显著降低耐药风险。

3.2 宿主导向疗法(HDT)

大豆凝集素(SBL)通过PI3K/Akt/CREB-IL-6-STAT3信号轴激活自噬。已获批药物磺胺嘧啶通过抑制xc^-系统减少胞内菌载量，小檗碱通过ROS/Ca²⁺调控巨噬细胞自噬，为老药新用提供范例。

3.3 纳米颗粒

PN-PCG-RIF双尺度颗粒系统实现6小时内肺泡巨噬细胞靶向递送。CL@LEV-NPs在超声触发下产生ROS穿透生物被膜，使左氧氟沙星对耐药菌最低抑菌浓度(MIC)降低8倍。聚阳离子树状大分子2G0通过膜破坏机制与贝达喹啉等药物产生协同效应。

4 讨论与展望

当前结核病防治仍面临MDR-TB和广泛耐药结核病(XDR-TB)的严峻挑战。未来研究应聚焦：①基于冷冻电镜和AI辅助设计优化靶向药物；②开发能穿透肉芽肿组织的纳米递送系统；③探索噬菌体疗法在耐药结核中的应用潜力。第二代疫苗MTBVAC和VPM1002的III期临床试验结果将为全球结核防控提供新工具。