尼洛替尼血药浓度与慢性髓性白血病患者临床疗效和安全性的相关性分析：一项单中心回顾性队列研究

本研究通过回顾性队列分析121例接受尼洛替尼治疗的慢性髓性白血病（CML）患者数据，揭示了血药浓度与主要分子学反应（MMR）及不良反应（CTCAE v5.0分级）的关联。研究发现有效组血药浓度显著高于无效组（1,036.40±463.67 vs. 737.14±518.97 ng·mL-1），ROC曲线确定疗效阈值为636.99 ng·mL-1（AUC=0.693）。尽管76.9%患者出现不良反应，仅高浓度组（>1,273.98 ng·mL-1）高胆红素血症风险显著增加（P=0.030），毒性阈值为1,290.34 ng·mL-1。研究为尼洛替尼治疗药物监测（TDM）和个体化用药提供了关键证据。

　　

1 引言

慢性髓性白血病（CML）是一种由BCR::ABL1融合基因驱动的恶性血液肿瘤，第二代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如尼洛替尼显著改善了临床预后。然而，尼洛替尼存在显著的个体间药代动力学差异，其30%的生物利用度和CYP3A4介导的代谢导致血药浓度波动。2024年NCCN指南推荐尼洛替尼作为中高危CML患者的一线治疗，但治疗窗尚未明确。本研究通过回顾性分析探讨尼洛替尼血药浓度与疗效和安全性的关系，为TDM实施提供依据。

2 材料与方法

研究纳入南方医科大学南方医院2021年3月至2024年2月接受尼洛替尼治疗的121例CML患者。采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）检测谷浓度（C_min），线性范围1–5,000 ng·mL^-1。疗效终点为主要分子学反应（MMR，BCR::ABL1 IS≤0.1%），安全性按CTCAE v5.0分级。通过剂量标准化（C_norm=C_min/(剂量/600 mg)）校正TDM偏倚，ROC曲线确定阈值。

3 结果

3.1 血药浓度与疗效

有效组血药浓度显著高于无效组（1,036.40±463.67 vs. 737.14±518.97 ng·mL^-1，P<0.001），剂量标准化后差异仍显著（P<0.05）。ROC分析显示疗效阈值为636.99 ng·mL^-1（AUC=0.693），敏感度83.6%。

3.2 安全性分析

76.9%患者出现不良反应，主要为1-2级高胆红素血症（28.1%）和ALT升高（26.4%）。高浓度组（>1,273.98 ng·mL^-1）高胆红素血症发生率显著增加（50.0% vs. 20.0%-22.6%，P=0.030），毒性阈值为1,290.34 ng·mL^-1（AUC=0.656）。

3.3 治疗时长影响

有效组治疗时长显著长于无效组（P<0.001），多因素回归显示治疗时长是血药浓度的独立预测因子（P=0.029）。

4 讨论

本研究首次通过剂量标准化证实尼洛替尼血药浓度与MMR的独立相关性，解决了TDM调整导致的偏倚问题。高胆红素血症的浓度依赖性风险与UGT1A1多态性相关，需警惕>1,290.34 ng·mL^-1时的肝毒性。局限性包括未纳入CYP3A4基因型等变量，未来需前瞻性研究验证。

5 结论

推荐早期治疗阶段将尼洛替尼血药浓度维持在>636.99 ng·mL^-1以确保疗效，超过1,290.34 ng·mL^-1时需监测胆红素。结合动态TDM与药物基因组学，可推动CML精准治疗发展。