综述：乳腺癌表观遗传学研究进展：基于2000年代以来的文献计量分析

这篇综述通过文献计量学方法系统分析了2000-2024年5,271篇乳腺癌表观遗传学（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）研究，揭示了该领域从肿瘤抑制基因启动子高甲基化（如RASSF1A）到多组学整合的演进脉络，重点探讨了HDAC抑制剂（如Entinostat）、合成致死策略和单细胞表观基因组学等前沿方向，为攻克耐药性和复发提供新思路。

　　

背景

乳腺癌作为全球女性癌症相关死亡的首要原因，其异质性和治疗抵抗问题日益凸显。传统基因组学研究无法完全解释肿瘤细胞的动态适应性，而表观遗传调控——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑——因其可逆性和可遗传性成为研究焦点。例如，RASSF1A和BRCA1基因启动子高甲基化在40%-60%的乳腺癌病例中出现，与不良预后显著相关。

方法

研究团队基于Web of Science核心合集，运用CiteSpace和VOSviewer等工具对2000-2024年间5,271篇文献进行文献计量分析。通过共引网络、关键词共现和突发检测技术，绘制了作者、机构及国家的合作图谱，并采用模块度（Q值≥0.3）和轮廓分数（S值≥0.5）验证聚类质量。

结果

研究揭示了四个关键发展阶段：

1. 1.

   萌芽期（2000-2006）：聚焦RASSF1A等抑癌基因的启动子高甲基化，奠定表观遗传沉默机制基础；

2. 2.

   机制探索期（2006-2013）：Carolina乳腺癌研究等大规模项目推动全基因组甲基化分析，发现上皮间质转化（EMT）中Ezh2等表观修饰因子的作用；

3. 3.

   临床转化期（2013-2018）：HDAC抑制剂（如Vorinostat）与DNA甲基转移酶抑制剂（如azacitidine）联合疗法成为突破点；

4. 4.

   新视角期（2018-2024）：多组学整合揭示肿瘤微环境（TME）表观重编程，单细胞技术解析动态修饰图谱。

美国以2,072篇论文领跑研究产出，约翰霍普金斯大学和MD安德森癌症中心为核心机构。2024年热点集中于“表观遗传记忆清除”和“代谢-表观遗传交互网络”，如THBS1基因的放疗后异常激活机制。

未来趋势

1. 1.

   靶向表观记忆：通过HDAC抑制剂逆转治疗耐药性，如三阴性乳腺癌（TNBC）中联合使用地西他滨与PD-1抑制剂；

2. 2.

   合成致死策略：PARP抑制剂与表观药物联用克服BRCA突变肿瘤耐药；

3. 3.

   单细胞时空动态监测：scRNA-seq技术揭示BMP7-MAPK通路在他莫昔芬耐药中的调控作用。

局限性

研究依赖WoSCC数据库可能遗漏部分文献，且自引和掠夺性期刊的影响尚未完全排除。未来需结合人工智能优化评估模型。

结论

乳腺癌表观遗传学已从基础机制研究迈向精准治疗时代，跨学科合作与技术创新将是攻克临床难题的关键。