综述：Th9细胞分化的调控机制

这篇综述系统阐述了Th9细胞分化的多层级调控网络，聚焦TGF-β/IL-4协同信号的核心作用，揭示外源信号（如TL1A-OX40）、转录因子（PU.1/BATF/IRF4）、表观修饰（组蛋白乙酰化/DNA甲基化）和代谢重编程（糖酵解/HIF-1α）的协同调控机制，为Th9相关疾病（如哮喘、肿瘤）的精准治疗提供靶点。

　　

Th9细胞的发现与确立

作为辅助性T细胞(Th)的特殊亚群，Th9细胞以分泌IL-9为特征，其身份确立源于2008年两项突破性研究：Veldhoen团队发现TGF-β可将Th2细胞转化为IL-9专一性细胞，而Dardalhon团队证实TGF-β与IL-4协同诱导初始CD4⁺T细胞分化为Th9表型。这类细胞表达趋化因子受体CXCR3/CCR6，但缺乏Th2特征性标志CCR4/CRTH2，证实其独立亚群地位。

抗原识别信号的调控

T细胞受体(TCR)激活后，核因子NFAT1招募组蛋白乙酰转移酶CBP/P300，通过开放染色质促进NF-κB与IL-9启动子结合。肿瘤坏死因子超家族成员TL1A通过死亡受体3(DR3)激活IL-2/STAT5通路，上调PU.1表达；而共刺激分子OX40则通过TRAF6激活NF-κB信号，双重机制协同推动Th9分化。

外源信号网络

TGF-β/IL-4双信号轴构成调控核心：TGF-β通过SMAD依赖途径形成SMAD2/3/4复合体调控靶基因，非SMAD途径则通过TAK1下调ID3，促进E2A/GATA3与IL-9启动子结合。IL-4通过STAT6诱导GATA3，但高浓度时通过细胞因子诱导SH2蛋白(CIS)抑制STAT信号，展现剂量依赖性调控。

细胞因子协同网络呈现双向调节：IL-2通过STAT5直接激活IL-9转录，或通过抑制阻遏蛋白BCL6间接促进分化；IL-1β可替代TGF-β与IL-4协同诱导Th9；而IFN-γ则通过STAT1/IL-27轴抑制该过程。Toll样受体(TLR2)通过上调BATF/PU.1正调控分化，且该过程受维生素D负向调节。

内源转录调控

BATF-IRF4-PU.1三元复合物构成核心转录模块：BATF与IRF4形成复合物直接结合IL-9启动子；PU.1则通过抑制GATA3阻断Th2程序，并招募组蛋白乙酰转移酶GCN5提升染色质开放性。ETS家族成员ETV5通过募集P300促进组蛋白H3K27/H4K16乙酰化，而ERG可增强PU.1/ETV5的转录协同效应。

FOX家族成员发挥拮抗作用：FOXO1直接激活IL-9转录并促进IRF4表达，而FOXP1则通过空间竞争抑制该过程。表观调控层面，长链非编码RNA LINC00240通过吸附miR-155-5p降低PU.1启动子甲基化，而miR-143/145则通过靶向NFATc1抑制分化。

代谢重编程

糖酵解-HIF-1α轴是能量供应关键：细胞外ATP通过mTOR-HIF-1α信号诱导一氧化氮生成，琥珀酸通过琥珀酰化稳定HIF-1α，而α-酮戊二酸(α-KG)则促进其降解。脂代谢中，乙酰辅酶A羧化酶(ACC1)和HMGCR通过脂肪酸/胆固醇合成正调控分化，而机械敏感受体Piezo1通过调控线粒体氧化磷酸化影响HIF-1α信号。

疾病治疗前景

在溃疡性结肠炎中，PU.1介导的IL-9分泌破坏肠上皮屏障；而在黑色素瘤模型中，Th9细胞通过激活CD8⁺T细胞展现抗肿瘤效应。薯蓣皂苷(Dioscin)通过抑制TL1A-DR3通路中的TGF-β/IRF4缓解类风湿性关节炎，维生素D则通过下调PU.1表观修饰治疗过敏性疾病。单细胞测序揭示CD96^low亚群具有更强炎症活性，为精准干预提供新靶点。

当前研究尚存剂量-效应悖论（如IL-4双向调节）、亚群异质性和跨物种验证等挑战，整合多组学技术和基因编辑将推动Th9调控网络的深度解析。