综述：G蛋白偶联受体介导的肾纤维化：肾脏疾病药物开发的关键焦点

这篇综述系统阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）在肾纤维化（RF）中的核心调控作用，聚焦内皮素受体（ETAR/ETBR）、血管紧张素受体（AT1R/AT2R）、趋化因子受体（CCRs）和腺苷受体（ARs）等靶点，揭示其通过炎症浸润、表型转化、代谢重编程和机械应力响应等多维度驱动纤维化进程，为慢性肾脏病（CKD）的靶向治疗提供新策略。

　　

全球肾纤维化的挑战

慢性肾脏病（CKD）的全球负担自1990年以来显著增加，终末期肾病（ESRD）的患病率在过去20年翻倍。肾纤维化（RF）作为CKD进展的终末病理表现，以细胞外基质（ECM）过度沉积和肾实质结构破坏为特征。传统观点认为RF源于上皮-间质转化（EMT/EndMT）和肌成纤维细胞活化，但近年研究发现非编码RNA网络、表观遗传修饰和代谢重编程等新机制。尽管现有药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可间接延缓纤维化，但其疗效有限，亟需靶向RF核心病理的疗法。

GPCR信号转导范式与靶向策略

GPCR是人类基因组中最大的膜蛋白家族，通过Gα亚基（Gαs、Gαi/o、Gαq/11、Gα12/13）和Gβγ二聚体调控下游效应器。例如，Gαs激活腺苷酸环化酶（AC）促进cAMP生成，而Gαq/11通过磷脂酶C-β（PLCβ）水解PIP₂产生IP₃和DAG。此外，β-抑制素（β-arrestin）依赖的信号和粘附GPCR（aGPCR）的自激活机制拓展了GPCR的功能多样性。在RF中，cAMP/PKA通路、Gβγ-GRK2界面和β-arrestin信号成为干预热点，非编码RNA（如miR-23a-5p）与GPCR的交叉调控为精准治疗提供新方向。

关键GPCR在RF中的作用

内皮素受体：ET-1通过ETAR促纤维化，而ETBR发挥保护作用。双靶点药物如sparsentan（ETAR/AT1R拮抗剂）已展现协同疗效。

血管紧张素受体：AT1R通过Gq/11和β-arrestin驱动纤维化，AT2R则通过Gi通路拮抗损伤。

趋化因子受体：CCR2招募Vδ1 T细胞促进纤维化，而非典型受体ACKR2通过清除CCL2发挥保护作用。

腺苷受体：A1AR和A2AR抑制纤维化，A2BR和A3AR则加速疾病进展。此外，孤儿GPCR（如GPR176）和嗅觉受体（ORs）的病理角色为新靶点开发提供线索。

GPCR与RF的病理表型调控

炎症与纤维化因子释放：CXCL16/CXCR6轴激活成纤维细胞，而GPR120维持M2巨噬细胞表型以抑制EMT。

细胞表型转化：PAR-1和A1AR调控EMT，S1PR3和A2BR直接激活肌成纤维细胞。

代谢重编程：GPR87加速糖酵解，GLP-1R激动剂调节脂代谢，而GPR109a通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制保护足细胞。

机械应力响应：Piezo1通道和YAP/TAZ通路介导剪切力损伤，EP2R作为足细胞机械传感器驱动细胞骨架解体。

挑战与前景

尽管GPCR靶向治疗面临靶点多效性和物种差异等障碍，但类器官模型、纳米递送系统和偏向性配体设计等创新正推动突破。目前临床管线中60%的受体靶向候选药物聚焦GPCR，如S1PR调节剂Fingolimod和CCR2拮抗剂DMX-200。未来需整合多组学数据和人工智能优化靶点选择，以破解纤维化治疗的瓶颈。

结论

GPCR作为纤维化信号网络的枢纽，其多维度调控机制为RF干预提供了丰富靶点。从炎症抑制到代谢重塑，针对关键受体（如ETAR、CCR2）的精准干预有望改写CKD治疗格局，推动下一代抗纤维化药物的诞生。