声控双功能Janus水凝胶平台：序贯清除乳腺癌骨转移灶与促进骨再生的创新疗法

（编辑推荐）本研究开发了一种声控双功能Janus水凝胶平台GA@CaMP，通过超声（US）精准调控活性氧（ROS）浓度，协同ZBP1基因上调与CaO2 NPs持续供氧，实现高浓度ROS激活坏死性凋亡通路清除肿瘤细胞，低浓度ROS促进成骨分化的双重疗效，为乳腺癌骨转移的综合治疗提供新策略。

　　

1 引言

乳腺癌骨转移影响65%-75%的转移性乳腺癌患者，传统疗法受限于骨血屏障和缺氧微环境。研究提出通过超声（US）调控活性氧（ROS）的双向作用——高浓度ROS诱导肿瘤坏死性凋亡，低浓度ROS激活Wnt/β-catenin通路促进骨再生。ZBP1作为cGAS-STING通路下游效应器，既能增强肿瘤细胞对ROS的敏感性，又能促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化。

2 结果与讨论

2.1 MHP与CaO₂ NPs的制备与性能

复合纳米材料MHP由ZIF-8封装ZBP1质粒和声敏剂HMME构成，在pH 5.0下实现酸响应释放。CaO₂ NPs在酸性环境中释放氧气，缓解缺氧并提供钙离子。US频率1.5 W cm^?2时，MHP产生大量ROS，而0.3 W cm^?2仅生成微量ROS，证实其可控性。

2.2 GA@CaMP水凝胶平台的构建

7:3比例的明胶甲基丙烯酰（GelMA）/藻酸甲基丙烯酯（AlgMA）复合水凝胶具有最优细胞相容性和机械强度。负载MHP（200 μg mL^?1）和CaO₂ NPs（600 μg mL^?1）的GA@CaMP在US下稳定释放ROS和氧气长达7天。

2.3 体外抗肿瘤效果

4T1细胞中，GA@CaMP+US组细胞死亡率达97.2%，Western blot显示p-MLKL表达上调3.5倍，证实ZBP1激活坏死性凋亡。缺氧条件下，CaO₂ NPs使HIF-1α表达降低60%，增强SDT疗效。

2.4 体内治疗与免疫激活

骨转移模型中，GA@CaMP+US组肿瘤抑制率达91.2%，微CT显示骨破坏减少70%。流式检测显示CD8⁺ T细胞浸润增加5.2倍，IL-12p70分泌提升4倍，证实其激活适应性免疫。

2.5 骨再生机制

颅骨缺损实验中，GA@CaMP+US组骨体积分数（BV/TV）达30.97%，显著高于对照组。RT-qPCR显示RUNX2表达上调4倍，ESR检测证实0.3 W cm^?2 US产生微量¹O₂促进成骨。

3 结论

该研究首创声控Janus水凝胶平台，通过US频率差异实现ROS双向调控，结合ZBP1基因编辑与持续氧疗，突破乳腺癌骨转移治疗中肿瘤清除与骨再生难以协同的瓶颈。转录组测序揭示ZBP1同时富集于先天免疫激活和骨代谢通路，为多功能生物材料设计提供新范式。