靶向PXR-RXR相互作用的肽模拟物设计：破解哮喘治疗中维生素D失活难题

针对糖皮质激素治疗哮喘时引发的维生素D代谢紊乱问题，研究人员通过计算机辅助设计靶向PXR-RXR二聚化的肽模拟物抑制剂。采用分子对接、ADMET分析和300 ns分子动力学模拟，筛选出MMs02510246和MMs03733211两种候选分子，为保留维生素D抗炎功能的新型哮喘治疗方案提供理论依据。

　　

哮喘作为一种慢性气道炎症疾病，临床常用氟替卡松等吸入性糖皮质激素通过免疫抑制缓解症状。然而长期治疗会激活孕烷X受体(PXR)，诱导细胞色素P450酶CYP24A1加速维生素D分解代谢，削弱其通过维生素D受体(VDR)介导的免疫调节功能。这一过程依赖于PXR与其核受体伙伴视黄醇X受体(RXR)的异源二聚化作用。

研究团队创新性地采用肽模拟物策略，基于RXR与PXR相互作用的关键残基设计抑制剂。通过药效团筛选、相似性匹配结合分子对接，从38个打分>-7的化合物中优选6个ADMET特性优良的分子。300纳秒分子动力学模拟显示，MMs02510246和MMs03733211能稳定结合PXR，另有2个分子发生部分结合位点迁移，其余2个则完全保留初始结合构象。

该研究首次证实靶向破坏PXR-RXR蛋白互作可选择性阻断维生素D降解通路，既维持糖皮质激素的抗炎疗效，又保留维生素D的生物活性。两种先导化合物为开发"一石二鸟"型哮喘辅助疗法奠定基础，但需后续实验验证其体内效果。