Rh(III)/Pd(II)双金属催化一锅法级联合成异喹啉酮并喹喔啉骨架的研究

本研究创新性地开发了Rh(III)/Pd(II)双金属催化体系，通过酰胺基导向的C?H/N?H活化与环化级联反应，实现了异喹啉酮并喹喔啉骨架的一锅法高效构建。该策略突破传统多步合成限制，具有原子经济性高、底物适用范围广等特点，为复杂氮杂环化合物合成提供了新思路。

　　

引言

多金属协同催化作为提升化学反应效率与选择性的重要策略，近年来在构建C?C/C?X键领域展现出独特优势。传统过渡金属与有机催化剂（如Br?nsted酸、NHC卡宾）的组合已取得显著进展，但双过渡金属催化体系仍面临氧化还原兼容性和催化剂失活等挑战。异喹啉酮并喹喔啉骨架作为重要氮杂环结构，现有合成方法依赖七甲氧羰基环庚三烯基钾或Reissert化合物的多步转化，步骤繁琐且底物局限。

研究方法

研究团队设计以N-(2-乙酰胺基苯基)苯甲酰胺和1,3-二炔为原料，通过Rh(III)催化的C?H/N?H活化形成异喹啉酮中间体，再经Pd(II)催化的分子内环化构建目标骨架。通过系统优化发现：当使用[Cp*RhCl₂]₂(2 mol%)/Ag₂O(1.5当量)在DMF中100°C反应1小时，随后加入Pd(OAc)₂(10 mol%)和K₂CO₃(5当量)继续反应8小时，目标产物收率可达80%。晶体学分析证实产物为Z式构型。

结果与讨论

底物拓展实验显示：

1. 1.

   苯环含供电子基（甲基、甲氧基）或吸电子基（氰基、硝基）的底物均能高效转化（4b-4i，收率72-88%）

2. 2.

   萘甲酰胺（1j）和杂环酰胺（1k-1m）可顺利参与反应，其中1-甲基吲哚-2-甲酰胺衍生物4k收率达85%

3. 3.

   1,3-二炔的芳环对位取代基（甲基、叔丁基、甲氧基）兼容性良好（4p-4r），但强吸电子氰基或吡啶基会导致反应失败

4. 4.

   脂肪族二炔如癸-4,6-二炔（4u）和1,4-二环丙基丁二炔（4v）收率中等（62-64%）

机理研究表明：

• •

  H/D交换实验证实C?H活化步骤可逆（k_H/k_D=1.5-1.7）

• •

  乙酸参与质子解过程（使用AcOH-d₄时烯烃质子22%氘代）

• •

  竞争实验显示间位甲氧基取代底物（1d）反应活性高于氰基取代物（1e）

结论

该工作首次实现Rh(III)/Pd(II)双金属催化异喹啉酮并喹喔啉的一锅法合成，突破传统方法对预官能化底物的依赖。反应通过酰胺基导向的C?H活化/环化与炔烃插入/质子解级联过程，为构建复杂稠环体系提供原子经济性新策略。

实验方法

典型操作：将1a(0.4 mmol)、2a(0.6 mmol)、[Cp*RhCl₂]₂(5 mg)和Ag₂O(106 mg)在DMF(5 mL)中100°C反应1小时，随后加入Pd(OAc)₂(13.5 mg)和K₂CO₃(276.4 mg)继续反应8小时。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=1:1）纯化得黄色固体4a，收率80%。产物结构经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证。