新型BMP8A与FGFR1基因变异导致短指畸形的发现：首例AB型病例报告及文献综述

这篇病例报告首次报道了由BMP8A（c.1073A>T）和FGFR1（c.1787C>T）新型错义变异引发的短指畸形（Brachydactyly），通过全基因组测序（WGS）和功能蛋白网络分析，提出"AB型短指畸形"新分类，为骨骼发育异常（如BDA1-E型）的分子机制提供了新见解。

　　

背景

短指畸形是一种以手足骨骼缩短或缺失为特征的先天性畸形，其发病机制与骨形态发生蛋白（BMPs）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）等基因的变异密切相关。现有分类系统（A1-E型）基于特定基因突变，如A1型由印度刺猬蛋白（IHH）基因杂合突变引起，B型与受体酪氨酸激酶ROR2截断突变相关。胚胎发育过程中，BMP/p-SMAD和FGF信号通路通过调控顶端外胚层脊（AER）活性，决定指骨数量和形态。

病例展示

研究报道了一对母子病例：34岁女性患者左足第二趾中节指骨缺失（类似A型），其13岁早产儿子则表现为全部十趾中远节指骨缺失或畸形（类似B型）。全基因组测序发现两者均携带BMP8A基因c.1073A>T（p.K358M）和FGFR1基因c.1787C>T（p.S596F）杂合变异。生物信息学分析显示，这两个变异在人群数据库（gnomAD）中未见报道，CADD评分分别为25和29（>20即致病），GERP++保守性评分达4.4和5.4，REVEL致病性预测评分分别为0.71和0.82。

讨论与结论

STRING蛋白互作网络分析表明，BMP8A与已知短指畸形致病基因（如GDF5、BMPR1B）存在强关联。FGFR1作为颅神经嵴发育的关键调控因子，其突变可影响肢端骨化过程。值得注意的是，患者未检出IHH、HOXD13等已知致病基因突变，结合母子表型差异（母亲单趾受累、儿子多趾严重畸形），研究者首次提出"AB型短指畸形"新分类。该发现拓展了对TGF-β/BMP信号通路在骨骼发育中作用的认识，为临床诊断提供新分子标记。

局限性

研究样本量较小（仅2例），且缺乏功能实验验证。未来需通过动物模型或细胞实验明确变异对软骨分化的影响，但变异在进化上的高度保守性及预测工具的强致病性评分支持其临床意义。目前治疗以保守方案（定制矫形鞋）为主，严重病例可考虑骨延长或关节融合术。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留英文缩写及符号规范）