鼻内给予双硫仑在大鼠中产生快速强效的抗焦虑样效应且无酒精相关不良反应

本研究创新性采用鼻内给药途径递送双硫仑（DSF），通过2-羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）包合技术制备粒径均一（28.29±13.35 μm）的纳米制剂。实验显示1.5 mg/rat鼻内给药20分钟即可显著增加高架十字迷宫（EPM）开臂停留时间（p<0.05），疗效较口服给药（1000 mg/kg）提升160倍且起效更快。尤为重要的是，该给药方式成功规避了口服DSF联用乙醇导致的体温下降（p<0.01）和血乙醛浓度升高（p<0.0001）等不良反应，为开发新型无镇静作用的抗焦虑药物提供了突破性解决方案。

　　

1. 引言

双硫仑（DSF）作为美国FDA批准的戒酒药物，近期被发现可通过抑制FROUNT蛋白调控CCR2/CCR5信号通路，从而产生独特的抗焦虑效应。与苯二氮?类药物不同，DSF在动物实验中未观察到镇静、运动协调障碍等副作用。然而口服给药时，DSF对肝脏乙醛脱氢酶（ALDH）的抑制作用会导致与酒精联用时的头痛、低体温等不良反应。基于鼻腔给药可绕过血脑屏障（BBB）的特性，研究团队创新性开发了HP-β-CD包合的DSF鼻内制剂。

2. 材料与方法

采用7-8周龄Wistar/ST大鼠，通过精细雾化器进行鼻内给药（1.5 mg/rat）。制剂表征显示其粒径分布适宜鼻腔沉积。行为学实验采用改良版高架十字迷宫（EPM）测试，同步监测运动总距离以排除镇静干扰。为评估酒精相互作用，在DSF给药48小时后给予乙醇（2000 mg/kg），并检测核心体温和血乙醛浓度。

3. 结果

3.1 制剂特性

DSF/HP-β-CD复合物使水溶性提升2450倍，激光衍射分析显示喷雾粒径为28.29±13.35 μm，符合鼻腔给药理想范围（30-60 μm）。

3.2 行为学效应

鼻内给药组在20分钟时即显现显著抗焦虑效果（1.5 mg/rat组开臂停留时间增加2.7倍，p=0.0343），且维持40-60分钟。相比之下，口服组需要1000 mg/kg剂量且在30分钟才出现类似效果（p=0.008）。两组运动总距离均无变化，证实无镇静作用。

3.3 安全性评估

口服DSF联用乙醇导致体温显著降低（Δ2.5°C，p=0.0394）和血乙醛浓度飙升（较对照组高22.55倍，p<0.0001），而鼻内给药组（3.0 mg/rat）未出现上述反应（p>0.05）。

4. 讨论

4.1 制剂优势

HP-β-CD包合技术不仅解决DSF水溶性难题，其均匀粒径分布还确保鼻腔黏膜的有效沉积。药效学数据显示，鼻内给药的生物利用度较口服提升160倍，这得益于其绕过首过效应和胃酸降解的独特优势。

4.2 作用机制

快速起效特性（10-20分钟）提示药物可能通过嗅神经通路直接入脑。不同于口服给药需代谢为二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC）发挥作用，鼻内DSF可能以原形抑制中枢FROUNT-CCR2/5通路，这解释了为何未观察到外周ALDH抑制相关的副作用。

4.3 临床转化价值

该研究为焦虑障碍治疗提供了新思路：

1. 1.

   速效性：适用于急性焦虑发作

2. 2.

   安全性：避免酒精禁忌和肝脏负担

3. 3.

   精准性：6.3 mg/kg等效剂量即可起效

   未来需开展药代动力学研究以明确脑区分布特征，并探索缓释制剂延长作用时间。

5. 结论

鼻内DSF制剂展现出"扬长避短"的独特优势：既保留了对CCR2/5-FROUNT通路的调控作用，又规避了传统给药方式的缺陷。这种"脑靶向、低剂量、快起效"的给药策略，不仅为焦虑症治疗开辟新途径，也为其他中枢神经系统药物的递送提供了重要参考。