综述：免疫代谢学：肠道微生物代谢物在检查点抑制剂治疗中优化免疫应答的作用

这篇综述深入探讨了肠道微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFA和色氨酸代谢产物）如何通过调节免疫细胞功能（如CD8+ T细胞活化和记忆形成）增强检查点抑制剂疗法（CIT）的疗效，并揭示了免疫代谢重编程作为克服治疗耐药性的新靶点。

　　

1 引言

检查点抑制剂疗法（CIT）已成为实体瘤常规治疗手段，但耐药性和疗效局限仍是重大挑战。缺乏可靠的预测性生物标志物促使研究者转向代谢组学，通过分析肿瘤-药物-免疫系统互作中的小分子动态变化，揭示免疫代谢的关键调控机制。

2 通过微生物组调控增强CIT应答

肠道微生物组通过代谢产物（如SCFA）直接塑造T细胞功能。临床前研究表明，特定益生菌株（如Lactobacillus reuteri）通过产生吲哚-3-醛（I3A）激活芳香烃受体（AhR），显著提升CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。然而，益生菌的临床转化需谨慎，某些商业制剂可能抑制免疫应答。

3 微生物代谢物：免疫细胞功能的强力调节剂

短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和激活G蛋白偶联受体（如FFAR2/3），促进CD8⁺ T细胞毒性和记忆分化。色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸）则通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）途径诱导Treg分化，成为CIT耐药的标志物。

4 SCFA增强细胞毒性T细胞应答

丁酸和戊酸通过提升CD8⁺ T细胞的糖酵解通量和线粒体功能，增强IFN-γ和TNF-α分泌。在结直肠癌模型中，丁酸联合化疗可恢复抗生素破坏的T细胞浸润，凸显微生物代谢物对治疗协同作用的关键价值。

5 SCFA促进记忆T细胞形成

组织驻留记忆T细胞（T_RM）是长期抗肿瘤免疫的核心。微生物组缺失会阻碍记忆T细胞生成，而丁酸补充可逆转这一缺陷。临床数据表明，记忆T细胞富集与CIT应答显著相关。

6 色氨酸代谢预测CIT原发性耐药

血清犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值升高与黑色素瘤和肾癌患者生存期缩短直接相关。IDO1抑制剂虽在临床前显示潜力，但III期试验（如ECHO-301）未达预期，提示需优化患者分层和剂量策略。

7 代谢特征指导临床决策

应答者与进展患者的代谢谱差异显著：

• •

  糖代谢：乳酸/丙酮酸比值升高反映效应T细胞的糖酵解活性增强；

• •

  氨基酸：支链氨基酸（BCAA）水平与应答正相关；

• •

  脂质：鞘磷脂积累提示耐药，而长链脂肪酸富集预示疗效。

8 未来展望

单细胞代谢组学和纳米靶向递送技术（如SCFA负载纳米颗粒）将推动精准免疫代谢干预。整合代谢生物标志物（如Kyn/Trp）与影像学评估，有望实现CIT动态监测和个性化调整。

（注：全文基于原文缩编，所有结论均引用自原始数据，未添加主观推断。）