阿扎胞苷单药或联合方案治疗加速/急变期骨髓增殖性肿瘤的临床结局分析：一项FIM多中心研究

这篇研究聚焦于加速期(AP)和急变期(BP)骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的治疗困境，通过149例不适合强化疗或异基因造血干细胞移植(allo-HCT)患者的真实世界数据，系统比较了阿扎胞苷(AZA)单药与联合维奈托克(VEN)/鲁索替尼(RUXO)等方案的疗效。研究首次揭示AZA-RUXO联合组中位生存期达18个月，显著优于其他方案，尤其在无复杂核型或TP53突变患者中优势明显，为临床决策提供了重要循证依据。

　　

INTRODUCTION

骨髓增殖性肿瘤(MPN)向加速期(AP，骨髓原始细胞10%-19%)或急变期(BP，≥20%)转化是ET、PV和MF患者的致命转折，中位生存期仅3-10个月。尽管异基因造血干细胞移植(allo-HCT)是潜在治愈手段，但多数患者因年龄或合并症无法耐受。低甲基化药物(HMA)如阿扎胞苷(AZA)成为标准治疗选择，而联合JAK抑制剂鲁索替尼(RUXO)或BCL2抑制剂维奈托克(VEN)的增效策略尚缺乏系统比较。

PATIENTS AND METHODS

这项多中心回顾性研究纳入2019-2023年间149例AP/BP-MPN患者，中位年龄75岁。60例接受AZA单药治疗，89例接受联合方案（AZA-VEN 51例，AZA-RUXO 27例，AZA-VEN-RUXO 9例，IDH抑制剂2例）。通过倾向评分匹配平衡基线特征，采用MPN-BP 2012标准评估疗效，主要终点为总体生存期(OS)。

RESULTS

患者特征显示：75%为BP转化，40%伴复杂核型，28%存在TP53突变。AZA单药组更多见于PV病史(52% vs 20%)和JAK2^V617F突变(78% vs 61%)患者，而联合组MF比例更高(37% vs 15%)。

疗效分析：

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  全组中位OS 8.04个月，3年生存率仅13%

• •

  AP患者OS显著优于BP（18.0 vs 6.24个月，P=0.03）

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  复杂核型(6.0 vs 13.08个月)和TP53突变(8.04 vs 11.04个月)显著缩短生存

• •

  AZA-RUXO组展现最佳生存（18.0个月），较AZA-VEN(9.0个月)和AZA单药(6.96个月)优势显著(P=0.015)

分子亚组分析：

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  AZA-RUXO在无复杂核型患者中OS达22.8个月，显著优于其他方案

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  TP53突变患者各方案疗效无显著差异，提示该群体亟需新疗法

安全性方面：

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  联合组因毒性停药率更高(34% vs 20%)，但ICU入住率无差异

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  56%的AZA-RUXO患者延续了慢性期RUXO治疗，可能增强疗效

DISCUSSION

这项迄今最大规模的真实世界研究揭示：

1. 1.

   疾病阶段和遗传特征决定预后：BP转化、复杂核型和TP53突变构成"三重高危"群体

2. 2.

   AZA-RUXO联合可能是无复杂核型患者的优选方案，其机制可能与改善MPN相关症状和微环境调控有关

3. 3.

   AZA-VEN在BP患者中未显示预期优势，可能与TP53突变高发导致的原发耐药相关

4. 4.

   治疗时机至关重要，AP阶段早期干预可获得18个月中位OS

研究局限性包括非随机设计、部分分子数据缺失等。未来需前瞻性验证AZA-RUXO的生存优势，并探索针对TP53突变的新型疗法。

临床启示

对于不适合移植的AP/BP-MPN患者：

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  应常规检测核型和TP53突变进行风险分层

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  无复杂核型患者优先考虑AZA-RUXO联合

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  强化支持治疗对改善高龄患者耐受性至关重要

这项研究为MPN转化阶段的精准治疗决策提供了重要循证依据，同时凸显了该领域未被满足的临床需求。