APOE4通过促进血源性Aβ入脑加剧阿尔茨海默病样病理及认知缺陷的机制研究

这篇研究揭示了载脂蛋白E4（APOE4）通过破坏血脑屏障（BBB）完整性、上调晚期糖基化终末产物受体（RAGE）表达，显著促进外周β淀粉样蛋白（Aβ）向脑内迁移的分子机制。通过骨髓移植（BMT）小鼠模型证实，APOE4基因型会加剧血源性Aβ诱导的tau蛋白过度磷酸化、神经元退行性变和神经炎症，为散发性阿尔茨海默病（AD）的发病机制提供了新视角。

　　

APOE4促进血源性Aβ入脑的机制

研究团队通过尾静脉注射Cy5.5标记的Aβ₄₂，发现APOE4小鼠脑内荧光信号强度显著高于野生型（Wt），脑微透析实验进一步显示APOE4组脑间质液（ISF）中Aβ水平升高。这表明APOE4能破坏BBB紧密连接蛋白Occludin的表达，同时上调RAGE（Aβ入脑转运体）并下调LRP1（Aβ外排转运体），形成"双向调控"机制。

骨髓移植模型的病理特征

将APP/PS1•APOE4小鼠骨髓细胞移植至APOE4受体后，受体鼠12月龄时呈现：

1. 1.

   脑内Aβ₄₀/Aβ₄₂水平较Wt受体组升高2-3倍（TBS/RIPA提取）

2. 2.

   海马区NeuN⁺神经元密度降低21%，MAP2⁺树突面积减少18%

3. 3.

   Tau蛋白磷酸化位点p-Tau₂₃₁和p-Tau₃₉₆表达量分别增加35%和28%

神经炎症与认知功能关联

APOE4受体鼠表现出：

• •

  星形胶质细胞标志物GFAP⁺在皮层和海马的面积分数增加1.8倍

• •

  小胶质细胞标志物Iba1⁺细胞密度升高2.2倍

• •

  水迷宫测试中目标象限停留时间缩短40%，新物体识别指数下降32%

创新价值与局限

该研究首次阐明APOE4通过外周循环Aβ加剧AD病理的"双hit"机制：既促进Aβ入脑又抑制清除。但需注意：

1. 1.

   铅板屏蔽可能影响颅骨骨髓重建

2. 2.

   未检测炎症因子如IL-1β、TNF-α水平

3. 3.

   理想对照应为APOE3人源化小鼠

这些发现为开发针对散发性AD的APOE4靶向疗法提供了重要理论依据，特别是调控RAGE/LRP1平衡和BBB保护策略。