乳酸双歧杆菌BL-99改善抗生素治疗孕鼠的母胎免疫应答及妊娠结局

本研究揭示了乳酸双歧杆菌BL-99（Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99）通过调节母体肠道菌群（microbiome）和免疫平衡（Th1/Th2/Treg），显著改善抗生素（AB）诱导的胎盘发育障碍（胎盘重量增加21%），并调控胎儿单核细胞亚群（CD80+ classical monocytes减少35%）。其作用机制涉及派尔集合淋巴结（PP）中FoxP3+/RoRγT+双阳性细胞的恢复，为菌群-免疫-胎盘轴干预妊娠并发症（如子痫前期）提供新策略。

　　

引言

妊娠作为独特的免疫适应过程，需要母体对半同种异体胎儿建立免疫耐受。既往研究表明，抗生素（AB）诱导的肠道菌群紊乱会导致孕鼠胎盘重量减轻15%、胎儿体重下降，并伴随脾脏Th1细胞异常升高（p<0.05）。本研究首次探讨益生菌乳酸双歧杆菌BL-99（CGMCC No. 15650）能否通过调控"菌群-免疫-胎盘"轴改善妊娠结局。

实验设计

采用C57BL/6孕鼠模型，在妊娠第9-16天通过饮水给予抗生素鸡尾酒（含5 mg/mL杆菌肽+1.25 μg/mL普那霉素+5 mg/mL新霉素），同时在第9-18天灌胃BL-99（1×10⁸ CFU/天）。通过流式细胞术分析脾脏、派尔结（PP）和胎儿免疫细胞，16S rRNA测序评估菌群变化。

关键发现

1. 胎盘重量显著改善

BL-99使AB治疗组胎盘重量恢复至对照组水平（p<0.05），但未逆转胎儿体重下降。有趣的是，BL-99单独补充使正常孕鼠胎盘重量增加12%，提示其直接促进胎盘发育的潜力。

2. 菌群-免疫互作特征

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  肠道菌群：AB处理显著降低细菌总量（2^-Ct值下降90%），但BL-99仅使孕鼠Simpson多样性指数恢复正常（非孕鼠无效）

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  免疫调节：

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    脾脏Th1细胞：AB组升高40%，BL-99使其降低至对照组水平

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    PP区Treg：AB诱导的Treg升高被BL-99特异性逆转（仅孕鼠有效）

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    单核细胞：BL-99使AB孕鼠非经典单核细胞（CD80⁺）比例升高25%

3. 胎儿免疫编程

AB暴露导致胎儿：

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  经典单核细胞增加30%

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  中间单核细胞CD80表达升高

  BL-99补充使胎儿脾脏Th细胞数量增加3倍，提示跨代免疫调控。

机制探讨

相关性分析显示，母体粪便中B. animalis丰度与：

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  脾脏Treg细胞（r=0.62, p<0.01）

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  胎儿非经典单核细胞（r=0.58, p<0.05）

  显著正相关，暗示菌群代谢物（如短链脂肪酸）可能通过胎盘影响胎儿免疫发育。

临床意义

该研究为以下妊娠并发症提供干预思路：

1. 1.

   子痫前期：与Th1/Treg失衡密切相关的疾病

2. 2.

   肥胖妊娠：常伴随菌群紊乱和胎盘功能不全

3. 3.

   早产：与单核细胞过度激活相关

创新性与局限

首次揭示BL-99对"母体-胎盘-胎儿"三位一体的免疫调控网络，但未解析具体菌群代谢物。未来需开展：

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  胎盘免疫细胞图谱分析

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  粪便代谢组学检测

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  子代长期免疫随访

（注：全文数据均来自原文Figure 1-12及Table 1，统计方法采用三因素方差分析（ThWA）与Sidak多重检验）