酮康唑-己二酸共晶体的药物辅料相容性与计算机模拟抗真菌潜力研究

为解决酮康唑(KTZ)水溶性差、生物利用度低的问题，研究人员通过共晶工程技术开发了酮康唑-己二酸(KTZ-AA)共晶体，系统考察其与7种固体制剂辅料的相容性，并采用分子对接评估其与白色念珠菌CYP51酶的结合特性。结果表明该共晶体与多数辅料相容性良好，且结合亲和力优于纯KTZ，为开发新型抗真菌制剂提供了理论依据。

　　

在抗真菌药物领域，酮康唑(Ketoconazole, KTZ)作为首个口服唑类抗真菌药，虽因肝毒性等问题被限制使用，但其在治疗耐药性前列腺癌和库欣综合征中仍具不可替代性。然而，该药物属于生物药剂学分类系统(BCS)II类，存在水溶性差(0.017 mg/mL)、口服生物利用度低等固有缺陷。传统制剂往往需要高剂量给药，进一步加剧了肝毒性风险。如何通过制剂技术创新突破这一困境，成为亟待解决的科学问题。

晶体工程为此提供了新思路。通过将API与共形剂(coformer)结合形成多组分晶体，可在不改变药物分子结构的前提下改善其理化性质。Flavia Martin团队此前已成功开发出KTZ与己二酸(Adipic Acid, AA)的共晶体(KTZ-AA)，其水溶性提升达100倍。但要将这一成果转化为临床可用的制剂，必须解决两个关键问题：共晶体能否耐受制剂加工过程中的辅料接触？其抗真菌活性是否优于原药？

为回答这些问题，研究团队在《Pharmaceutical Research》发表了系统性研究成果。研究采用差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和粉末X射线衍射(PXRD)等技术，评估KTZ-AA与镁硬脂酸酯(MgSt)、乳糖一水合物等7种常用辅料的相容性；同时通过分子对接模拟，比较共晶体与纯KTZ对白色念珠菌CYP51酶(PDB id: 5FSA)的结合特性。

关键技术方法包括：1)制备1:1(w/w)共晶体-辅料二元物理混合物；2)采用DSC/TGA分析热行为变化；3)通过PXRD和FT-IR表征固态相互作用；4)在40°C/75% RH加速条件下进行3个月稳定性测试；5)基于密度泛函理论(DFT)优化配体构象后，使用AutoDock Vina进行分子对接，计算结合自由能。

辅料相容性研究

DSC结果显示，KTZ-AA与除MgSt外的6种辅料均表现良好相容性。与MgSt混合时出现三个新的吸热峰(85-130°C)，提示可能形成低共熔体系，但TGA证实共晶体分解特性未受影响。PXRD图谱中所有混合物均保留共晶体特征峰，FT-IR光谱也未显示新振动峰，证实室温下无化学反应发生。加速稳定性试验表明，共晶体在高温高湿条件下保持稳定，3个月后结晶度仅轻微下降(表4)。

分子对接研究

KTZ-AA共晶体对CYP51的平均结合能为-11.71 kcal/mol，优于纯KTZ(-11.27 kcal/mol)，略低于阳性对照泊沙康唑(-12.07 kcal/mol)。DFT计算显示共晶体HOMO-LUMO能隙(HLG)为4.154 eV，表明其具有适度反应活性。相互作用分析发现，AA通过氢键与TYR118、HIS377等残基结合，而KTZ则与PHE233等形成疏水相互作用(图9)。

结论与意义

该研究首次证实KTZ-AA共晶体具备开发为固体口服制剂的潜力：1)与大多数固体制剂辅料相容；2)在加速条件下保持物理化学稳定性；3)通过增强与CYP51的相互作用提升抗真菌潜力。尤为重要的是，共晶技术可显著降低给药剂量，从而减轻肝毒性风险。研究采用的"热分析-光谱联用"策略为其他共晶体制剂的开发提供了方法学参考，而结合计算机模拟的实验设计则开创了共晶体"结构-活性"关系研究的新范式。

这项成果不仅为KTZ的临床再利用提供了技术支撑，更通过共晶体工程与计算机辅助药物设计的交叉融合，为改善BCS II/IV类药物制剂性能开辟了新途径。随着更多共晶体制剂进入临床，这种"老药新用"策略有望成为解决药物溶解度难题的通用方案。