伏隔核组蛋白乙酰化通过调控多巴胺转运体表达改善Sapap3敲除小鼠执行功能

来自国内的研究人员针对强迫症(OCD)认知功能障碍的治疗难题，通过Sapap3敲除(KO)小鼠模型，发现伏隔核(NAc)多巴胺转运体(DAT)表达降低导致执行功能异常。创新性采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂4-苯基丁酸(PBA)进行表观遗传调控，成功使DAT表达恢复至野生型水平(p=0.1107)，并显著改善异常升高的多巴胺(DA)水平(192.46±6.69 vs 173.67±4.10 pg/mg,p<0.01)，为OCD治疗提供了新靶点。

　　

强迫症(Obsessive-Compulsive Disorder, OCD)作为一种顽固性精神疾病，其典型特征包括挥之不去的强迫思维和重复刻板行为。最新研究发现，这类患者普遍存在执行功能缺陷，特别是认知灵活性和工作记忆受损。尽管现有疗法如5-羟色胺再摄取抑制剂能缓解部分行为症状，但对认知障碍的改善效果有限。

研究团队采用Sapap3基因敲除(KO)小鼠作为OCD动物模型，通过酶联免疫吸附试验(ELISA)系统比较发现：与野生型(WT)相比，KO小鼠伏隔核(Nucleus Accumbens, NAc)区域的多巴胺转运体(Dopamine Transporter, DAT)表达显著降低(p=0.0019)。更引人注目的是，当使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂4-苯基丁酸(4-Phenylbutyric Acid, PBA)进行干预后，DAT表达完全恢复正常(p=0.1107 vs WT)，同时异常升高的基线多巴胺(Dopamine, DA)水平也从192.46±6.69 pg/mg显著降至173.67±4.10 pg/mg(p<0.01)。

这项突破性研究首次揭示DAT多态性可能是OCD相关认知障碍的关键致病因素。通过表观遗传学调控手段，特别是靶向组蛋白乙酰化修饰来恢复DAT功能，不仅为理解OCD发病机制提供了新视角，更为开发精准治疗方案开辟了崭新途径。该发现对解决现有OCD治疗中认知功能改善不佳的临床难题具有重要转化价值。